Des chercheurs de l’Université du Wisconsin–Madison ont montré que la protéine replication protein A (RPA) est essentielle à l’activité de la télomérase qui aide à maintenir des télomères longs et sains. Ce travail, rapporté dans la revue Science, éclaire des cas auparavant inexpliqués de troubles des télomères courts et pourrait ouvrir de nouvelles voies diagnostiques pour les patients atteints de conditions telles que l’anémie aplasique et certaines leucémies.
Les télomères, les capuchons protecteurs aux extrémités des chromosomes, raccourcissent naturellement lorsque les cellules se divisent. Lorsque les télomères s’érodent trop rapidement, l’instabilité génomique résultante peut accélérer le vieillissement et contribuer à des maladies graves.
Une équipe travaillant dans le laboratoire de Ci Ji Lim, professeur de biochimie à l’Université du Wisconsin–Madison, s’est efforcée d’identifier les protéines qui s’associent à la télomérase, l’enzyme qui maintient la longueur des télomères. Les dysfonctionnements de ces protéines partenaires sont considérés comme la cause sous-jacente de certains troubles dus à des télomères raccourcis.
Selon un résumé de l’Université du Wisconsin–Madison, l’étudiant diplômé Sourav Agrawal, la chercheuse Xiuhua Lin et le chercheur postdoctoral Vivek Susvirkar ont dirigé la recherche de protéines susceptibles d’interagir avec la télomérase. En utilisant AlphaFold, un outil d’intelligence artificielle qui prédit les structures protéiques tridimensionnelles et les interactions protéine-protéine, ils ont identifié la replication protein A (RPA). Précédemment connue pour ses rôles dans la réplication et la réparation de l’ADN, la RPA n’avait pas été confirmée comme un facteur critique dans le maintien des télomères humains.
Guidés par les prédictions d’AlphaFold, les chercheurs ont vérifié expérimentalement que, chez l’humain, la RPA est nécessaire pour stimuler la télomérase et soutenir le maintien de la longueur des télomères. L’article de Science décrit la RPA comme un facteur de processivité essentiel de la télomérase, ce qui signifie qu’elle aide l’enzyme à ajouter de manière répétée des répétitions d’ADN aux extrémités des chromosomes.
«Cette ligne de recherche va au-delà d’une compréhension biochimique d’un processus moléculaire. Elle approfondit la compréhension clinique des maladies des télomères», a déclaré Lim, dans des commentaires diffusés par l’université. Les résultats ont une pertinence directe pour les patients atteints de maladies potentiellement mortelles liées à des télomères courts, y compris l’anémie aplasique, le syndrome myélodysplasique et la leucémie myéloïde aiguë.
«Il y a certains patients avec des troubles de télomères raccourcis qui ne pouvaient pas être expliqués par nos connaissances antérieures», a expliqué Lim. «Maintenant, nous avons une réponse à la cause sous-jacente de certaines de ces mutations de maladies des télomères courts : c’est le résultat de l’incapacité de la RPA à stimuler la télomérase. »
Depuis la publication du travail, Lim et son équipe ont reçu des demandes de cliniciens et de scientifiques de plusieurs pays, dont la France, Israël et l’Australie, qui cherchent à déterminer si les maladies de leurs patients pourraient provenir de mutations génétiques altérant cette fonction nouvellement identifiée de la RPA. Par analyse biochimique, les chercheurs indiquent qu’ils peuvent tester les mutations des patients pour voir si elles modifient l’interaction de la RPA avec la télomérase, offrant potentiellement des explications plus claires aux familles touchées et guidant les décisions diagnostiques.
L’étude, intitulée Human RPA is an essential telomerase processivity factor for maintaining telomeres, a été publiée dans Science en 2025. Selon l’université, le travail a été soutenu par les National Institutes of Health des États-Unis ainsi que par des sources de financement de l’UW–Madison, dont le Bureau du Vice-Chancelier à la Recherche, la Wisconsin Alumni Research Foundation et le Département de Biochimie.
