Científicos de la University of California, Riverside han identificado una forma previamente desconocida de daño en el ADN mitocondrial conocida como aductos de ADN glutationilado, que se acumulan a niveles dramáticamente más altos en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear. Las lesiones interrumpen la producción de energía y activan vías de respuesta al estrés, y los investigadores dicen que este trabajo podría ayudar a explicar cómo el ADN mitocondrial dañado contribuye a la inflamación y enfermedades como la diabetes, el cáncer y la neurodegeneración.
Las mitocondrias, los productores de energía de la célula, contienen su propio material genético conocido como ADN mitocondrial (mtDNA), que representa aproximadamente el 1–5% del ADN total de una célula. A diferencia del ADN nuclear (nDNA), el mtDNA es circular, porta 37 genes y se hereda exclusivamente de la madre, mientras que el nDNA es lineal y se transmite de ambos padres.
Los científicos han sabido desde hace tiempo que el mtDNA es propenso a daños, pero los detalles biológicos han sido poco claros. Un estudio liderado por la UC Riverside ahora señala un culpable específico: aductos de ADN glutationilado (GSH-DNA), una forma recién identificada y "pegajosa" de daño en el ADN que se forma cuando un grupo químico se une directamente al ADN.
En experimentos con células humanas cultivadas, el equipo de investigación encontró que estos voluminosos acoplamientos químicos se acumulan en el mtDNA a niveles hasta 80 veces más altos que en el ADN nuclear, subrayando la particular vulnerabilidad del mtDNA a este tipo de lesión. El trabajo fue liderado por Linlin Zhao, profesora asociada de química en la UC Riverside, y se describe en los Proceedings of the National Academy of Sciences.
"El mtDNA es más propenso a daños que el nDNA", dijo Zhao en un comunicado de prensa de la UC Riverside. "Cada mitocondria tiene muchas copias de mtDNA, lo que proporciona cierta protección de respaldo. Los sistemas de reparación para mtDNA no son tan fuertes ni eficientes como los del ADN nuclear."
El equipo vinculó la acumulación de aductos GSH-DNA con cambios marcados en la función mitocondrial. A medida que se acumulan las lesiones pegajosas, las proteínas requeridas para la producción de energía disminuyen, mientras que las proteínas involucradas en respuestas al estrés y reparación mitocondrial aumentan, lo que indica que las células intentan contrarrestar el daño.
Los investigadores también utilizaron simulaciones avanzadas por computadora para explorar cómo los aductos alteran las propiedades físicas del mtDNA. Los modelos sugirieron que las etiquetas químicas añadidas hacen que el genoma mitocondrial sea menos flexible y más rígido, un cambio que puede ayudar a marcar el ADN dañado para su eliminación para que no se copie y transmita.
Yu Hsuan Chen, primera autora del estudio y estudiante doctoral en el laboratorio de Zhao, comparó el problema con un manual de instrucciones dañado dentro de un motor.
"Cuando el manual del motor — el mtDNA — se daña, no siempre es por un error de ortografía, una mutación", dijo Chen. "A veces, es más como una nota adhesiva que se pega a las páginas, haciendo difícil leer y usar. Eso es lo que hacen estos aductos GSH-DNA."
Según Zhao, el descubrimiento de los aductos GSH-DNA ofrece una nueva forma de investigar cómo el mtDNA dañado puede actuar como una señal de estrés en el cuerpo y potencialmente contribuir a enfermedades.
"Problemas con las mitocondrias y la inflamación ligada al mtDNA dañado se han conectado con enfermedades como la neurodegeneración y la diabetes", dijo Zhao. "Cuando el mtDNA está dañado, puede escapar de las mitocondrias y desencadenar respuestas inmunes e inflamatorias. El nuevo tipo de modificación de mtDNA que hemos descubierto podría abrir nuevas direcciones de investigación para entender cómo influye en la actividad inmune y la inflamación."
El estudio, que también tiene implicaciones para condiciones como el cáncer asociadas con disfunción mitocondrial, fue realizado por investigadores de la UC Riverside y el University of Texas MD Anderson Cancer Center. Fue financiado por subvenciones del National Institutes of Health y la UC Riverside.
Los hallazgos aparecen en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences en un artículo titulado "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
