Forskare vid Kyoto University och RIKEN rapporterar att mänskliga celler kan detektera "icke-optimala" synonyma kodon – alternativa trebokstaviga genetiska instruktioner som kodar för samma aminosyra men som översätts mindre effektivt – och selektivt undertrycka motsvarande mRNA. I experiment som beskrivs i Science identifierar teamet det RNA-bindande proteinet DHX29 som en central komponent i denna kodonberoende kontroll av genuttryck.
Mänskliga gener läses i trebokstaviga nukleotidenheter som kallas kodon, vilka styr celler att lägga till specifika aminosyror vid uppbyggnad av proteiner. Även om flera kodon kan koda för samma aminosyra, har tidigare forskning föreslagit att dessa "synonyma" kodon kan fungera olika: vissa är förknippade med mer effektiv translation och högre mRNA-stabilitet, medan andra – ofta beskrivna som icke-optimala – översätts mindre effektivt och är mer benägna att brytas ned.
För att undersöka hur mänskliga celler svarar på dessa skillnader genomförde ett team från Kyoto University och RIKEN, lett av Osamu Takeuchi och Takuhiro Ito, en serie experiment som inleddes med en genomomfattande CRISPR-screening för att identifiera regulatorer av kodonberoende genuttryck. Screeningen pekade på DHX29, ett RNA-bindande protein, som en nyckelfaktor.
Uppföljande RNA-sekvensering visade att när DHX29 saknas ökar förekomsten av mRNA berikat med icke-optimala kodon, vilket stämmer överens med en roll för DHX29 i att undertrycka eller destabilisera dessa budskap. Forskarna använde också kryoelektronmikroskopi för att visualisera hur DHX29 interagerar med 80S-ribosomen, och selektiv ribosomprofilering antydde att DHX29 oftare är associerat med ribosomer som avkodar icke-optimala kodon.
Ytterligare proteomiska analyser som rapporterats av teamet fann att DHX29 rekryterar GIGYF2•4EHP-komplexet, som kan undertrycka translationen av mål-mRNA. I ett uttalande som släpptes i samband med resultaten sade medförfattaren Masanori Yoshinaga att resultaten pekar på en direkt molekylär koppling mellan val av synonyma kodon och kontrollen av genuttryck i mänskliga celler.
Arbetet, som publicerats i Science under titeln "Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability", adderar till bevisen för att kodonval kan fungera som ett regulatoriskt lager som påverkar genuttrycket, och forskarna uppgav att de planerar att vidare undersöka hur denna mekanism fungerar vid hälsa och sjukdom.
