Forskare har identifierat en ny klass av orphan icke-kodande RNA, kallade oncRNAs, som förekommer i olika cancertyper och bildar unika molekylära signaturer. Dessa molekyler identifierar inte bara cancertyp och subtyp med hög noggrannhet utan driver också tumörtillväxt i vissa fall. Deras närvaro i blodbanan erbjuder potential för enkla blodprov för att övervaka behandlingsrespons och förutsäga patientöverlevnad.
Upptäckten började 2018 med T3p, en liten RNA-molekyl som hittades i bröstcancer men saknades i normal vävnad. Detta ovanliga fynd utlöste en sexårig forskningsinsats för att undersöka liknande orphan icke-kodande RNA, kallade oncRNAs, i stora cancertyper. Studien, publicerad i Cell Reports Medicine, involverade analys av small RNA-sekvenseringsdata från The Cancer Genome Atlas över 32 cancertyper och avslöjade cirka 260 000 cancer-specifika small RNA närvarande i varje undersökt typ. Varje cancer uppvisade distinkta oncRNA-expressionsmönster. Till exempel uppvisade lungcancer olika oncRNA jämfört med bröstcancer. Maskininlärningsmodeller med dessa mönster klassificerade cancertyper med 90,9 % noggrannhet på den initiala datamängden och 82,1 % på en separat grupp med 938 tumörer. Inom bröstcancer skiljde sig oncRNA-mönster mellan basala och luminäla subtyper och fungerade som ”digitala molekylära streckkoder” som fångar tumöridentitet, subtyp och celltillstånd. För att bedöma funktionella roller screenades cirka 400 oncRNA från bröst-, kolon-, lunga- och prostatatumörer. Med lentivirala vektorer i cancerceller implanterade i möss fann man att ungefär 5 % påverkade tumörtillväxt. Två bröstcancer-oncRNA studerades i detalj: en inducerade epitel-mesenkymal transition som underlättade metastasering, medan den andra aktiverade E2F-målgener för att främja proliferation. Båda påskyndade tumörtillväxt och metastatisk kolonisering i modeller, med liknande vägbeskrivningsförändringar observerade i patienttumördata från TCGA. En nyckelinsikt för kliniken kom från oncRNAs frisättning i blodbanan. Analys av cellfri RNA från 25 cancercellinjer över nio vävnadstyper visade att cirka 30 % aktivt s cer nerades. I serumprover från 192 bröstcancerpatienter i I-SPY 2-prövningen korrelerade höga residuala oncRNA-nivåer efter neoadjuvant cytostatika med nästan fyrafaldigt sämre överlevnad, även efter justering för standardkliniska indikatorer. Detta tillvägagångssätt hanterar utmaningar i övervakning av minimal residual sjukdom, där RNA-sekretion kan ge tydligare signaler än DNA. Teamet, inklusive Hani Goodarzi, samarbetar med Exai Bio för att utveckla oncRNA-baserade diagnostik med AI-modeller. Resultaten framhäver oncRNA som både sjukdomsdrivare och biomarkörer, med resurser tillgängliga öppet för vidare forskning.
