研究者らは、さまざまながん種に現れ独自の分子シグネチャを形成する新しいクラスのorphan非コードRNAであるoncRNAsを同定した。これらの分子はがんの種類とサブタイプを高い精度で同定するだけでなく、一部のケースで腫瘍成長を駆動する。それらの血流中での存在は、治療反応を監視し患者生存を予測するための簡易血液検査の可能性を提供する。
発見は2018年にT3pという小さなRNA分子で始まり、これは乳がんでは見つかるが正常組織には存在しないというものでした。この異常な発見は、主要ながん種における類似のorphan非コードRNA、すなわちoncRNAsを探る6年間の研究努力を引き起こしました。この研究はCell Reports Medicineに掲載され、The Cancer Genome Atlasからの32種類のがんのsmall RNAシークエンシングデータを解析し、調べられたすべての種類に存在する約260,000のがん特異的small RNAを明らかにしました。各がんは独自のoncRNA発現パターンを示しました。例えば、肺がんは乳がんとは異なるoncRNAsを示しました。これらのパターンを用いた機械学習モデルは、初期データセットで90.9%、別々の938腫瘍群で82.1%の精度でがんの種類を分類しました。乳がん内では、basalとluminalサブタイプ間でoncRNAパターンが異なり、腫瘍のアイデンティティ、サブタイプ、細胞状態を捉える「デジタル分子バーコード」として機能しました。機能的役割を評価するため、乳がん、大腸がん、肺がん、前立腺がんの腫瘍から約400のoncRNAsをスクリーニングしました。マウスに移植したがん細胞にレンチウイルスベクターを使用し、約5%が腫瘍成長に影響を与えることがわかりました。乳がんの2つのoncRNAを詳細に研究したところ、1つは上皮間葉移行を誘導して転移を助け、もう1つはE2F標的遺伝子を活性化して増殖を促進しました。両者ともモデルで腫瘍成長と転移コロニー形成を加速し、TCGAの患者腫瘍データで類似のパスウェイ変化が観察されました。oncRNAsの血流への放出が臨床的に重要な洞察を提供しました。9組織由来の25がん細胞株の細胞外RNA解析で約30%が積極的に分泌されていることが示されました。I-SPY 2試験の192乳がん患者の血清サンプルでは、新補助化学療法後の残存oncRNA高レベルが標準臨床指標調整後も全体生存率をほぼ4倍悪化させる相関を示しました。このアプローチは微小残存疾患監視の課題に対処し、RNA分泌がDNAより明確なシグナルを提供する可能性があります。Hani Goodarziを含むチームはExai Bioと協力し、AIモデルを用いたoncRNAベース診断を開発中です。この知見はoncRNAsを疾患駆動因子およびバイオマーカーとして強調し、さらなる研究のためのリソースを公開しています。
