Forskare vid Harvards Wyss Institute och Dana-Farber Cancer Institute rapporterar att en DNA-origami baserad vaccinplattform kallad DoriVac genererade robusta immunsvar hos möss och i en mänsklig lymfkörtel "Organ Chip" -modell. Teamet säger att tillvägagångssättet kan vara lättare att lagra och tillverka än lipidnanopartikelledda mRNA-vacciner, även om arbetet fortfarande är prekliniskt. Resultaten publicerades i Nature Biomedical Engineering.
mRNA-vacciner spelade en central roll i covid-19-svaret. Efter kliniska prövningar administrerades den första dosen av mRNA-vaccin mot covid-19 den 8 december 2020. Forskare uppskattade senare via matematisk modellering att covid-19-vaccination förhindrade minst 14,4 miljoner dödsfall världen över under det första året av det globala vaccinationsprogrammet (8 december 2020 till 8 december 2021), med officiellt rapporterade covid-19-dödsfall som utfall.
Även när mRNA-plattformarna expanderade har studier av COVID-19-vaccination belyst praktiska och biologiska begränsningar som kan komplicera pågående användning. Wyss Institute noterar att skyddet kan variera mellan individer och inte varar på obestämd tid, och att den kontinuerliga uppkomsten av SARS-CoV-2-varianter kan minska vaccinets effektivitet tillräckligt för att kräva uppdateringar. Institutet pekar också på tillverkningskomplexitet och kostnad, utmaningar med att kontrollera hur mycket mRNA som förpackas i lipidnanopartiklar och krav på kylförvaring; det nämner också potentiella oavsiktliga "off-target" -effekter.
Mot denna bakgrund har ett tvärvetenskapligt team från Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering vid Harvard University, Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) och partnerinstitutioner testat ett alternativt koncept baserat på DNA-origami-nanoteknik. Plattformen, som kallas DoriVac, är utformad för att fungera som både ett vaccin och en adjuvans genom att exakt arrangera immunstimulerande komponenter på vikta DNA-nanostrukturer.
Forskarna byggde DoriVac från små, självmonterande fyrkantiga DNA-strukturer. Enligt Wyss Institute beskrivning av arbetet presenterar en sida av strukturen adjuvansmolekyler med noggrant kontrollerade nanometeravstånd, medan den motsatta sidan visar utvalda antigener, inklusive en konserverad peptidregion som kallas heptadrepetition 2 (HR2) som finns i spikproteiner från flera virus.
I musstudier utlöste ett DoriVac-vaccin riktat mot SARS-CoV-2 med ett HR2-antigen en stark immunaktivitet, inklusive både antikroppsdrivna (humorala) och T-cellsdrivna (cellulära) svar. Teamet rapporterade ökningar av antikroppsproducerande B-celler, aktiverade antigenpresenterande dendritiska celler samt antigenspecifika minnes- och cytotoxiska T-cellspopulationer.
För att bättre efterlikna den mänskliga immunbiologin testade gruppen också metoden i en preklinisk humanmodell med hjälp av Wyss Institutes mikrofluidiska Organ Chip-teknik som är konfigurerad för att simulera en mänsklig lymfkörtel (en "human LN Chip"). I det systemet aktiverade SARS-CoV-2 HR2 DoriVac-vaccinet mänskliga dendritiska celler och ökade produktionen av inflammatoriska cytokiner jämfört med "origamifria" komponenter, samtidigt som antalet CD4+ och CD8+ T-celler med flera skyddande funktioner ökade.
I studien utvärderades också en DoriVac-formulering som innehöll hela SARS-CoV-2 spike-proteinet. I möss, med hjälp av en booster-liknande metod, jämförde forskarna det med Moderna och Pfizer/BioNTech mRNA-vacciner som levereras via lipidnanopartiklar som kodar för samma spikeprotein, och rapporterade liknande antivirala T-cells- och antikroppsproducerande B-cellssvar.
William Shih, en Wyss Institute Core Faculty-medlem och medrespondentförfattare, sa att plattformen ger "oöverträffad kontroll över vaccinsammansättningen" och kan programmeras för att forma immunigenkänning i riktade immunceller. Yang (Claire) Zeng, en första och medsvarande författare, sa att teamet observerade bredare aktivering av humoral och cellulär immunitet än vad som kunde uppnås med jämförbara komponenter som inte är ordnade på DNA-origamistrukturen. Donald Ingber, en annan medförfattare, sa att det mänskliga lymfkörtelchipet erbjöd ett testområde vars inducerade antigenspecifika immunprofiler och aktiviteter sannolikt kommer att återspegla vad som skulle inträffa hos mänskliga mottagare.
Forskarna hävdade att DNA-origamivacciner kan erbjuda praktiska fördelar för distribution och produktion, inklusive minskat beroende av kylkedjelagring och potentialen att undvika vissa tillverkningsutmaningar förknippade med lipidnanopartikelformulerade mRNA-vacciner. Resultaten är dock baserade på musförsök och ett prekliniskt organchipsystem för människor, och kliniska studier på människor skulle behövas för att fastställa säkerhet, skyddets varaktighet och effektivitet mot sjukdomar.
