Investigadores de la Universidad de California en San Diego han descubierto la enzima N4BP2, que desencadena la cromotripsis, un evento genético caótico en células cancerosas. Este proceso permite que los tumores evolucionen rápidamente y resistan tratamientos. Los hallazgos, publicados en Science, sugieren que bloquear N4BP2 podría limitar la inestabilidad genómica del cáncer.
La cromotripsis implica que un cromosoma se rompe en muchos fragmentos y se reensambla en el orden incorrecto, lo que permite cambios genéticos rápidos en las células cancerosas. Reconocida por primera vez hace más de diez años, este evento impulsa la progresión del cáncer, pero su desencadenante era desconocido hasta ahora. Los científicos utilizaron cribado basado en imágenes para probar nucleasas humanas en células cancerosas. N4BP2 emergió como la enzima que ingresa en micronúcleos —pequeños compartimentos formados por errores en la división celular— y fragmenta el ADN atrapado. La eliminación de N4BP2 de células de cáncer cerebral redujo drásticamente la fragmentación cromosómica, mientras que su introducción en núcleos de células sanas causó roturas. «Este descubrimiento revela finalmente la 'chispa' molecular que enciende una de las formas más agresivas de reorganización genómica en el cáncer», dijo el autor principal Don Cleveland, Ph.D., profesor de medicina celular y molecular en la Escuela de Medicina de UC San Diego y miembro del UC San Diego Moores Cancer Center. «Al encontrar qué rompe el cromosoma en primer lugar, ahora tenemos un nuevo punto de intervención actionable para ralentizar la evolución del cáncer.» El análisis de más de 10.000 genomas de cáncer mostró que una mayor actividad de N4BP2 está vinculada a más cromotripsis, reordenamientos estructurales y ADN extracromosómico (ecDNA), que promueve el crecimiento tumoral agresivo y la resistencia a la terapia. La cromotripsis aparece en aproximadamente uno de cada cuatro cánceres, casi todos los osteosarcomas y muchos cánceres cerebrales. «Estos experimentos nos mostraron que N4BP2 no solo está correlacionada con la cromotripsis. Es suficiente para causarla», dijo la primera autora Ksenia Krupina, Ph.D., postdoctorado en UC San Diego. «Esta es la primera explicación molecular directa de cómo comienza la fragmentación catastrófica de cromosomas.» El estudio destaca a N4BP2 como un objetivo de tratamiento potencial para frenar la adaptación de los tumores. Otros coautores incluyen investigadores de UC San Diego, la Universidad de Cambridge y el Wellcome Trust Sanger Institute. La financiación provino de los National Institutes of Health.
