Forskare vid University of California San Diego har upptäckt enzymet N4BP2, som utlöser chromothripsis, en kaotisk genetisk händelse i cancerceller. Denna process gör att tumörer utvecklas snabbt och motstår behandlingar. Resultaten, publicerade i Science, tyder på att blockering av N4BP2 kan begränsa cancerens genomiska instabilitet.
Chromothripsis innebär att en kromosom bryts i många fragment och sätts samman i fel ordning, vilket möjliggör snabba genetiska förändringar i cancerceller. Först identifierad för över tio år sedan driver denna händelse cancerprogression men dess utlösare var okänd fram till nu. Forskare använde bildbaserad screening för att testa humana nukleaser i cancerceller. N4BP2 framträdde som enzymet som tränger in i mikronuklei – små fack bildade av celldelningsfel – och fragmenterar instängd DNA. Att ta bort N4BP2 från hjärncancerceller minskade kromosomförstöringen kraftigt, medan införandet i friska cellkärnor orsakade brott. «Denna upptäckt avslöjar äntligen den molekylära 'gnistan' som tänder en av de mest aggressiva formerna av genomomarrangemang i cancer», säger huvudförfattaren Don Cleveland, Ph.D., professor i cell- och molekylärmedicin vid UC San Diego School of Medicine och medlem i UC San Diego Moores Cancer Center. «Genom att hitta vad som bryter kromosomen från början har vi nu en ny och handlingsbar interventionspunkt för att sakta ner cancerutvecklingen.» Analys av över 10 000 cancergenomer visade att högre N4BP2-aktivitet är kopplad till mer chromothripsis, strukturella omarrangemang och extrakromosomalt DNA (ecDNA), som främjar aggressiv tumörtillväxt och terapiresistens. Chromothripsis förekommer i cirka en av fyra cancerformer, nästan alla osteosarkom och många hjärncancer. «Dessa experiment visade oss att N4BP2 inte bara är korrelerad med chromothripsis. Den är tillräcklig för att orsaka den», säger försteförfattaren Ksenia Krupina, Ph.D., postdoc vid UC San Diego. «Detta är den första direkta molekylära förklaringen till hur katastrofal kromosomfragmentering börjar.» Studien framhäver N4BP2 som ett potentiellt behandlingsmål för att bromsa tumörers anpassning. Ytterligare medförfattare inkluderar forskare från UC San Diego, University of Cambridge och Wellcome Trust Sanger Institute. Finansiering kom från National Institutes of Health.
