Forskare vid University of Adelaide har upptäckt att blockering av enzymet Caspase-2, som tidigare ansetts vara en potentiell behandling för fettlever, kan öka risken för kroniska leverskador och cancer över tid. Hos genetiskt modifierade möss som saknar funktionellt Caspase-2 växte levercellerna sig onormalt stora och ackumulerade genetiska skador, vilket ledde till inflammation, ärrbildning och tumörer. Resultaten, som publicerats i Science Advances, ifrågasätter utvecklingen av Caspase-2-hämmare.
En ny studie från University of Adelaide visar på potentiella långsiktiga risker med att hämma enzymet Caspase-2, vilket tidigare har övervägts som behandling för fettlever. Forskningen, som publicerats i Science Advances under titeln 'Caspase-2 deficiency drives pathogenic liver polyploidy and increases age-associated hepatocellular carcinoma in mice', använde genetiskt modifierade möss som saknade Caspase-2 eller bar på en icke-funktionell version. Dessa möss utvecklade ovanligt stora leverceller med omfattande genetiska och cellulära skador, vilket resulterade i kronisk inflammation, ärrbildning, oxidativ skada och hepatitliknande tillstånd. Allt eftersom djuren åldrades uppvisade de en betydligt högre förekomst av levertumörer – upp till fyra gånger fler än hos vanliga möss – i linje med hepatocellulär karcinom. Levercancer orsakade nästan 760 000 dödsfall globalt under 2022 och rankas som den sjätte vanligaste cancerformen enligt World Cancer Research Fund. Huvudforskaren Dr. Loretta Dorstyn från Centre for Cancer Biology förklarar: 'Leverceller har normalt extra kopior av genetiskt material – känt som polyploidi – och även om denna egenskap kan hjälpa levern att hantera stress, visar vår studie att onormalt höga nivåer av polyploidi i levern kan vara skadliga utan enzymet Caspase-2.' Hon tillägger: 'Vår studie visar att Caspase-2 är avgörande för att avlägsna skadade och onormala leverceller när vi åldras. Utan det ackumuleras dessa celler och kan bli cancerogena, samtidigt som de skapar en miljö som gör levern mer mottaglig för cancer.' Senior författare professor Sharad Kumar varnar: 'Det har funnits ett stort intresse för att rikta in sig på Caspase-2 för att behandla metabol leversjukdom och minska risken för levercancer. Våra data visar att denna metod kan få allvarliga oavsiktliga konsekvenser senare i livet, vilket ökar mottagligheten för kronisk leverinflammation, fibros och cancer.' Dr. Dorstyn noterade kortsiktiga fördelar hos unga djur men betonade den långsiktiga skadan. Resultaten manar till försiktighet vid utvecklingen av Caspase-2-hämmare med tanke på den ökande globala förekomsten av leversjukdomar som drivs av fetma och åldrande befolkningar.
