Investigadores de la Universidad de Barcelona y la Universidad de Oregón informan que unas moléculas cortas de ADN, conocidas como horquillas de polipurina con apareamiento Hoogsteen inverso (PPRH, por sus siglas en inglés), suprimieron el gen PCSK9 y redujeron el colesterol sanguíneo en un modelo de ratón. En ratones transgénicos portadores del gen humano PCSK9, una sola inyección de uno de los candidatos (HpE12) redujo la PCSK9 plasmática en un 50 % y el colesterol total en un 47 % tres días después, según los hallazgos publicados en Biochemical Pharmacology.
Los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), a menudo denominado colesterol “malo”, son un factor de riesgo importante para la aterosclerosis, una afección en la que placas grasas se acumulan en las paredes de las arterias.
Investigadores de la Universidad de Barcelona, en colaboración con científicos en Oregón, se centraron en la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), una proteína que reduce la disponibilidad de receptores de LDL en las células. Con menos receptores de LDL, se elimina menos colesterol LDL del torrente sanguíneo.
El enfoque del equipo utiliza moléculas basadas en ADN denominadas horquillas de polipurina con apareamiento Hoogsteen inverso (PPRH). Estas cadenas cortas de ADN están diseñadas para unirse a secuencias específicas asociadas con el gen PCSK9 e interferir con la transcripción, lo que en última instancia reduce la producción de PCSK9 y aumenta los niveles de receptores de LDL.
El estudio, publicado en Biochemical Pharmacology (2025; 238: 116976), fue dirigido por Carles J. Ciudad y Verònica Noé, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y del Instituto de Nanociencia y Nanotecnología (IN2UB) de la Universidad de Barcelona, en colaboración con Nathalie Pamir, de la Universidad de Oregón en Portland.
“Concretamente, uno de los brazos de cada cadena de las polipurinas HpE9 y HpE12 se une de forma específica a las secuencias de polipirimidina de los exones 9 y 12 de la PCSK9, respectivamente, mediante enlaces de Watson-Crick”, señaló Ciudad en un comunicado de la universidad.
En experimentos con células hepáticas HepG2, uno de los candidatos, HpE12, redujo los niveles de ARN de PCSK9 en un 74 % y los niveles de proteína PCSK9 en un 87 %, informaron los investigadores.
En ratones transgénicos que expresan el gen humano PCSK9, una sola inyección de HpE12 redujo los niveles plasmáticos de PCSK9 en un 50 % y disminuyó los niveles de colesterol total en un 47 % el tercer día después de la dosis, indicaron los investigadores.
Los investigadores sostuvieron que las PPRH podrían tener ventajas prácticas como oligonucleótidos terapéuticos, incluyendo costos de síntesis relativamente bajos, estabilidad y falta de inmunogenicidad. También sugirieron que una estrategia dirigida a la PCSK9 como esta podría evitar los efectos secundarios musculares (miopatías) que se han reportado con la terapia con estatinas, aunque el trabajo descrito hasta ahora se limita a experimentos de laboratorio y con animales.
Actualmente ya se utilizan clínicamente varios medicamentos dirigidos a la PCSK9, incluidos el inclisiran (una terapia de ARNsi) y anticuerpos monoclonales como el evolocumab y el alirocumab. Los autores describieron las PPRH como otro enfoque de silenciamiento génico que, si se ve respaldado por estudios posteriores, podría ampliar las opciones para reducir el colesterol.
El trabajo fue financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICINN) de España y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos.
