Investigadores japoneses han descubierto cómo las células cancerosas utilizan vesículas diminutas para propagar la proteína supresora inmune PD-L1, explicando por qué la inmunoterapia a menudo falla. Una proteína llamada UBL3 dirige este proceso, pero las estatinas comunes pueden interrumpirlo, potenciando potencialmente la efectividad del tratamiento. Los hallazgos, de muestras de pacientes y pruebas de laboratorio, sugieren una forma sencilla de mejorar los resultados para pacientes de cáncer de pulmón.
La inmunoterapia contra el cáncer, que aprovecha el sistema inmune para combatir tumores, ha transformado el tratamiento para algunos pacientes mediante fármacos que atacan la vía PD-1/PD-L1. Sin embargo, muchos tumores evaden estas terapias liberando vesículas extracelulares pequeñas (sEVs) cargadas con PD-L1, una proteína inmunosupresora que atenúa las respuestas inmunes en todo el cuerpo. Un equipo liderado por el profesor Kunihiro Tsuchida de la Universidad Fujita de Salud, en colaboración con el Hospital de la Universidad Médica de Tokio y la Universidad Médica de Tokio, investigó este mecanismo. Publicado en Scientific Reports en 2025, su estudio reveló que la ubiquitin-like 3 (UBL3) es crucial para clasificar PD-L1 en sEVs. Esto implica una modificación post-traduccional única mediante un enlace disulfuro en la cisteína 272 de la región citoplasmática de PD-L1, distinta de la ubiquitinación estándar. Los experimentos mostraron que elevar UBL3 aumentaba el empaquetado de PD-L1 en sEVs sin alterar los niveles totales celulares de PD-L1, mientras que deplecionar UBL3 lo reducía. Sorprendentemente, las estatinas —fármacos ampliamente utilizados para bajar el colesterol— interferían con la modificación de UBL3 a dosis bajas y clínicamente relevantes, reduciendo drásticamente PD-L1 en sEVs sin toxicidad. > Las células cancerosas liberan vesículas extracelulares pequeñas que contienen PD-L1, que se cree que reducen la efectividad de la inmunoterapia contra el cáncer. Sin embargo, cómo se clasifica PD-L1 en estas vesículas ha permanecido poco claro. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con alto PD-L1 tumoral, aquellos que tomaban estatinas tenían significativamente menos sEVs cargadas de PD-L1 en su sangre que los no usuarios. La bioinformática vinculó la expresión de UBL3 y PD-L1 con la supervivencia en cáncer de pulmón. > A largo plazo, esta investigación puede llevar a inmunoterapias contra el cáncer más efectivas y accesibles. Podría ayudar a que más pacientes se beneficien de tratamientos de puntos de control inmunes, mejorando la supervivencia y la calidad de vida en entornos del mundo real. Este descubrimiento destaca una vía de escape inmune que se puede atacar, sugiriendo que las estatinas podrían potenciar los inhibidores de puntos de control de manera asequible, dada su seguridad y disponibilidad.
