Forskare har upptäckt att en biprodukt av vitamin A, all-trans retinsyra, försvagar immunsystemets kamp mot cancer och minskar effektiviteten hos vissa vacciner. I prekliniska studier blockerar en ny drog kallad KyA33 denna väg, vilket förstärker immunsvaren och bromsar tumörtillväxten. Resultaten, från två studier, förklarar ett långvarigt paradox kring vitamin As roll i cancer.
Forskare vid Princeton University-avdelningen av Ludwig Institute for Cancer Research har avslöjat hur all-trans retinsyra, ett vitamin A-metabolit, stör antikroppstillväxten mot cancer. Denna molekyl, som produceras av enzymerna ALDH1a3 i cancerceller och ALDH1a2 i dendritiska celler, främjar immunologisk tolerans mot tumörer. Dendritiska celler, som aktiverar immunförsvaret genom att presentera tumörantigener för T-celler, omprogrammeras av retinsyran, vilket hämmar deras mognad och antitumöraktivitet. En studie, publicerad i Nature Immunology och ledd av Yibin Kang och Cao Fang, undersökte dendritiska cellvacciner, en immunterapi som tränar immunsystemet mot cancer. Forskare fann att under vaccinproduktion uttrycker dendritiska celler ALDH1a2 och genererar höga nivåer av retinsyra som hindrar deras funktion. «Vi upptäckte att under villkor som vanligtvis används för att producera DC-vacciner börjar differentierande dendritiska celler uttrycka ALDH1a2 och producera höga nivåer av retinsyra», sade Fang. «Den nukleära signalvägen den aktiverar hämmar sedan DC-mognaden och minskar dessa cellers förmåga att utlösa antitumöritet.» Denna mekanism främjar också mindre effektiva makrofager, vilket ytterligare försvagar vaccinprestationen. För att motverka det utvecklade teamet KyA33, som hämmar retinsyrproduktionen. I mushmodeller av melanom fördröjde KyA33-förbättrade vacciner tumörutvecklingen, och drogen ensam stimulerade immunattacker mot tumörer. En kompletterande studie i iScience, ledd av Mark Esposito, använde beräkningsmodellering och läkemedelscreening för att skapa hämmare som riktar sig mot retinsyravägen, som länge varit resistent mot läkemedelsutveckling. «Vår studie avslöjar den mekanistiska grunden för denna paradox», noterade Esposito och förklarade hur cancerceller utnyttjar retinsyra för att undertrycka omgivande immunsvar samtidigt som de undviker dess direkta antiproliferativa effekter. Upptäckterna löser varför högt intag av vitamin A kopplas till ökad cancerrisk trots laboratoriska bevis på dess fördelar. Kang belyste implikationerna: «Sammantaget avslöjar våra resultat retinsyrans breda inverkan på att dämpa livsviktiga immunsvar mot cancer.» Esposito och Kang har grundat Kayothera för att framföra dessa hämmare mot kliniska prövningar för cancer, diabetes och hjärt-kärlsjukdom.
