Peneliti menemukan bahwa produk sampingan vitamin A, asam retinoat all-trans, melemahkan perjuangan sistem imun melawan kanker dan mengurangi efektivitas vaksin tertentu. Dalam studi praklinis, obat baru bernama KyA33 memblokir jalur ini, meningkatkan respons imun dan memperlambat pertumbuhan tumor. Temuan dari dua studi ini menjelaskan paradoks lama tentang peran vitamin A dalam kanker.
Para ilmuwan di Cabang Universitas Princeton dari Ludwig Institute for Cancer Research telah mengungkap bagaimana asam retinoat all-trans, metabolit vitamin A, mengganggu imunitas anti-kanker. Molekul ini, yang diproduksi oleh enzim ALDH1a3 di sel kanker dan ALDH1a2 di sel dendritik, mempromosikan toleransi imun terhadap tumor. Sel dendritik, yang mengaktifkan pertahanan imun dengan menyajikan antigen tumor ke sel T, direprogram oleh asam retinoat, menekan pematangan dan aktivitas anti-tumor mereka. Satu studi, yang diterbitkan di Nature Immunology dan dipimpin oleh Yibin Kang dan Cao Fang, meneliti vaksin sel dendritik, imunoterapi yang melatih sistem imun melawan kanker. Peneliti menemukan bahwa selama produksi vaksin, sel dendritik mengekspresikan ALDH1a2, menghasilkan tingkat tinggi asam retinoat yang menghambat fungsinya. «Kami menemukan bahwa dalam kondisi yang biasa digunakan untuk memproduksi vaksin DC, sel dendritik yang sedang berdiferensiasi mulai mengekspresikan ALDH1a2, menghasilkan tingkat tinggi asam retinoat,» kata Fang. «Jalur penandaan nuklir yang diaktifkannya kemudian menekan pematangan DC, mengurangi kemampuan sel-sel ini untuk memicu imunitas anti-tumor.» Mekanisme ini juga menghasilkan makrofag yang kurang efektif, semakin melemahkan kinerja vaksin. Untuk melawannya, tim mengembangkan KyA33, yang menghambat produksi asam retinoat. Dalam model tikus melanoma, vaksin yang ditingkatkan KyA33 menunda perkembangan tumor, dan obat itu sendiri merangsang serangan imun pada tumor. Studi pendamping di iScience, yang dipimpin Mark Esposito, menggunakan pemodelan komputasional dan penyaringan obat untuk menciptakan inhibitor yang menargetkan jalur asam retinoat, yang lama tahan terhadap pengembangan obat. «Studi kami mengungkap dasar mekanistik paradoks ini,» catat Esposito, menjelaskan bagaimana sel kanker mengeksploitasi asam retinoat untuk menekan respons imun sekitarnya sambil menghindari efek anti-proliferatif langsungnya. Penemuan ini menjelaskan mengapa asupan vitamin A tinggi terkait dengan risiko kanker yang lebih tinggi meskipun bukti laboratorium menunjukkan manfaatnya. Kang menyoroti implikasinya: «Secara keseluruhan, temuan kami mengungkap pengaruh luas asam retinoat dalam melemahkan respons imun yang sangat penting terhadap kanker.» Esposito dan Kang telah mendirikan Kayothera untuk memajukan inhibitor ini menuju uji klinis untuk kanker, diabetes, dan penyakit kardiovaskular.
