Des chercheurs ont découvert qu'un sous-produit de la vitamine A, l'acide rétinoïque all-trans, affaiblit la lutte du système immunitaire contre le cancer et réduit l'efficacité de certains vaccins. Dans des études précliniques, un nouveau médicament appelé KyA33 bloque cette voie, renforçant les réponses immunitaires et ralentissant la croissance tumorale. Ces résultats, issus de deux études, expliquent un paradoxe de longue date sur le rôle de la vitamine A dans le cancer.
Des scientifiques de la branche de l'Université Princeton de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer ont révélé comment l'acide rétinoïque all-trans, un métabolite de la vitamine A, interfère avec l'immunité anticancéreuse. Cette molécule, produite par les enzymes ALDH1a3 dans les cellules cancéreuses et ALDH1a2 dans les cellules dendritiques, favorise la tolérance immunitaire envers les tumeurs. Les cellules dendritiques, qui activent les défenses immunitaires en présentant des antigènes tumoraux aux cellules T, sont reprogrammées par l'acide rétinoïque, supprimant leur maturation et leur activité antitumorale. Une étude, publiée dans Nature Immunology et dirigée par Yibin Kang et Cao Fang, a examiné les vaccins à cellules dendritiques, une immunothérapie qui entraîne le système immunitaire contre le cancer. Les chercheurs ont constaté que pendant la production du vaccin, les cellules dendritiques expriment ALDH1a2, générant des niveaux élevés d'acide rétinoïque qui entravent leur fonction. «Nous avons découvert que dans les conditions couramment utilisées pour produire des vaccins DC, les cellules dendritiques en différenciation commencent à exprimer ALDH1a2, produisant des niveaux élevés d'acide rétinoïque», a déclaré Fang. «La voie de signalisation nucléaire qu'il active supprime ensuite la maturation des DC, diminuant la capacité de ces cellules à déclencher l'immunité antitumorale.» Ce mécanisme favorise également des macrophages moins efficaces, affaiblissant davantage les performances du vaccin. Pour le contrer, l'équipe a développé KyA33, qui inhibe la production d'acide rétinoïque. Dans des modèles murins de mélanome, les vaccins améliorés par KyA33 ont retardé le développement tumoral, et le médicament seul a stimulé des attaques immunitaires sur les tumeurs. Une étude complémentaire dans iScience, dirigée par Mark Esposito, a utilisé la modélisation computationnelle et le criblage de médicaments pour créer des inhibiteurs ciblant la voie de l'acide rétinoïque, longtemps résistante au développement pharmaceutique. «Notre étude révèle la base mécanistique de ce paradoxe», a noté Esposito, expliquant comment les cellules cancéreuses exploitent l'acide rétinoïque pour supprimer les réponses immunitaires environnantes tout en évitant ses effets antiprolifératifs directs. Ces découvertes expliquent pourquoi une consommation élevée de vitamine A est liée à un risque accru de cancer malgré les preuves en laboratoire de ses avantages. Kang a souligné les implications : «Pris ensemble, nos résultats révèlent l'influence étendue de l'acide rétinoïque dans l'atténuation des réponses immunitaires vitales au cancer.» Esposito et Kang ont fondé Kayothera pour faire avancer ces inhibiteurs vers des essais cliniques pour le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
