Une nouvelle recherche du MIT montre que les régimes riches en graisses prolongés poussent les cellules du foie dans un état primitif, augmentant leur vulnérabilité au cancer. En analysant des échantillons de souris et humains, les scientifiques ont découvert comment ces changements cellulaires privilégient la survie au détriment de la fonction normale, ouvrant la voie aux tumeurs. Les résultats, publiés dans Cell, mettent en lumière des cibles médicamenteuses potentielles pour atténuer ce risque.
Un régime riche en graisses non seulement surcharge le foie de graisse excessive, mais provoque aussi des changements profonds dans ses cellules, selon une étude menée par des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Publié le 22 décembre dans la revue Cell, ce travail explique pourquoi la stéatose hépatique mène souvent au cancer en montrant comment les hépatocytes — cellules hépatiques matures — régressent vers un état immature, semblable à celui des cellules souches, sous stress métabolique chronique.
L'équipe, incluant les auteurs principaux Alex K. Shalek, Ömer Yilmaz et Wolfram Goessling, a nourri des souris avec un régime riche en graisses et utilisé le séquençage d'ARN monocellulaire pour suivre l'activité génique alors que les animaux progressaient de l'inflammation à la fibrose et au cancer. Au début, les cellules ont activé des gènes de survie, comme ceux empêchant la mort cellulaire et favorisant la croissance, tout en réprimant ceux du métabolisme et de la sécrétion de protéines. « Cela ressemble vraiment à un compromis, priorisant ce qui est bon pour la cellule individuelle pour survivre dans un environnement stressant, au détriment de ce que le tissu collectif devrait faire », dit le co-premier auteur Constantine Tzouanas, étudiant diplômé du MIT.
À la fin de l'étude, presque toutes les souris avaient développé des tumeurs hépatiques. L'état immature prépare les cellules à la malignité si des mutations surviennent, car elles expriment déjà des gènes promoteurs de cancer. « Ces cellules ont déjà activé les mêmes gènes dont elles auront besoin pour devenir cancéreuses », explique Tzouanas.
L'analyse d'échantillons de foie humain a confirmé des changements similaires : gènes de survie élevés et fonctionnels réduits corrélés à une survie plus faible après développement de la tumeur. Chez l'humain, ce processus peut s'étendre sur environ 20 ans, influencé par des facteurs comme l'alcool ou les infections.
Les chercheurs ont identifié des facteurs de transcription comme SOX4 comme cibles potentielles. Un médicament lié au récepteur des hormones thyroïdiennes est approuvé pour la maladie hépatique stéatotique avancée, tandis qu'un autre pour HMGCS2 est en essais. Des travaux futurs testeront si des régimes plus sains ou des agonistes GLP-1 peuvent inverser ces changements. « Nous avons maintenant tous ces nouveaux cibles moléculaires et une meilleure compréhension de la biologie sous-jacente, ce qui pourrait nous donner de nouveaux angles pour améliorer les résultats pour les patients », dit Shalek.
Les co-premiers auteurs incluent Jessica Shay et Marc Sherman. L'étude a été financée par des sources incluant les National Institutes of Health et des initiatives du MIT.
