MITの新しい研究は、長期の高脂肪食が肝細胞を原始的な状態に追い込み、がんへの脆弱性を高めることを示しています。マウスとヒトのサンプルを分析することで、科学者たちはこれらの細胞変化が正常機能よりも生存を優先し、腫瘍への道を開く仕組みを明らかにしました。『Cell』に掲載された知見は、このリスクを軽減するための潜在的な薬剤標的を強調しています。
高脂肪食は肝臓に過剰な脂肪を蓄積させるだけでなく、細胞に深刻な変化を引き起こします。これは、マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らが主導した研究によるものです。12月22日に『Cell』誌に掲載されたこの研究は、脂肪肝疾患がしばしばがんに進行する理由を説明しており、成熟した肝細胞（肝細胞）が慢性代謝ストレス下で未熟な幹細胞様状態に逆戻りすることを明らかにしています。
Alex K. Shalek、Ömer Yilmaz、Wolfram Goesslingら上級著者のチームは、マウスに高脂肪食を与え、単一細胞RNAシーケンシングを用いて、動物が炎症から線維化、がんへと進行する過程での遺伝子活性の追跡を行いました。初期段階で、細胞は細胞死を防ぎ成長を促進する生存関連遺伝子を活性化し、代謝やタンパク質分泌関連遺伝子を抑制しました。「これはまさにトレードオフで、ストレス環境で個々の細胞が生き残るために有利なものを優先し、組織全体の本来の役割を犠牲にしているように見えます」と、共同筆頭著者のMIT大学院生Constantine Tzouanas氏は述べています。
研究終了時、ほぼすべてのマウスに肝腫瘍が発生しました。未熟状態は、変異が生じれば悪性化しやすくなり、すでにがん促進遺伝子を発現しているためです。「これらの細胞はすでにがん化に必要な同じ遺伝子をオンにしています」とTzouanas氏は説明します。
ヒトの肝臓サンプル解析でも同様のシフトが確認され、生存遺伝子の増加と機能遺伝子の減少が腫瘍発生後の生存率低下と相関しました。ヒトではこのプロセスは約20年かかる可能性があり、アルコールや感染などの要因が影響します。
研究者らはSOX4などの転写因子を潜在的標的として特定しました。甲状腺ホルモン受容体関連薬は進行性脂肪肝疾患に承認されており、HMGCS2関連薬は臨床試験中です。将来的には、健康的な食事やGLP-1アゴニストがこれらの変化を逆転できるかを検証します。「これで新しい分子標的と生物学的メカニズムの理解が得られ、患者の転帰改善に向けた新たなアプローチが可能になります」とShalek氏は語ります。
共同筆頭著者にはJessica ShayとMarc Shermanが含まれます。この研究はNational Institutes of HealthやMITのイニシアチブを含む資金源により支援されました。
