Ny forskning från MIT visar att långvariga fettdieter driver leverceller till ett primitivt tillstånd och ökar deras sårbarhet för cancer. Genom att analysera möss och humana prover har forskare upptäckt hur dessa cellförändringar prioriterar överlevnad framför normal funktion, vilket banar väg för tumörer. Resultaten, publicerade i Cell, pekar på potentiella läkemedelsmål för att minska risken.
En fettrik kost belastar inte bara levern med överskottsfett utan utlöser också djupa förändringar i dess celler, enligt en studie ledd av forskare vid Massachusetts Institute of Technology (MIT). Publicerad den 22 december i tidskriften Cell förklarar arbetet varför fettleversjukdom ofta leder till cancer genom att visa hur hepatocyter – mogna leverceller – återgår till ett omoget, stamcells-liknande tillstånd under kronisk metabolisk stress.
Teamet, inklusive huvudförfattarna Alex K. Shalek, Ömer Yilmaz och Wolfram Goessling, matade möss med fettrik kost och använde single-cell RNA-sekvensering för att spåra genaktivitet när djuren gick från inflammation till ärrbildning och cancer. Tidigt aktiverades gener för överlevnad, såsom de som förhindrar celldöd och främjar tillväxt, medan gener för metabolism och proteinsöndring nedreglerades. „Det här ser verkligen ut som en kompromiss, där man prioriterar det som är bra för den enskilda cellen för att överleva i en stressad miljö, på bekostnad av vad vävnaden kollektivt borde göra“, säger medförfattaren Constantine Tzouanas, doktorand vid MIT.
I studiens slut hade nästan alla möss utvecklat levertumörer. Det omogna tillståndet gör cellerna mottagliga för malignitet om mutationer uppstår, eftersom de redan uttrycker cancerfrämjande gener. „Dessa celler har redan slagit på samma gener som de kommer att behöva för att bli cancerogena“, förklarar Tzouanas.
Analys av humana leverprover bekräftade liknande skift: förhöjda överlevnadsgener och minskade funktionella gener korrelerade med sämre överlevnad efter tumörutveckling. Hos människor kan processen ta cirka 20 år och påverkas av faktorer som alkohol eller infektioner.
Forskarna identifierade transkriptionsfaktorer som SOX4 som potentiella mål. Ett relaterat läkemedel för sköldkörtelhormonreceptorn är godkänt för avancerad steatotisk leversjukdom, medan ett annat för HMGCS2 är under prövning. Framtida arbete kommer att testa om hälsosammare dieter eller GLP-1-agonister kan vända dessa förändringar. „Vi har nu alla dessa nya molekylära mål och bättre förståelse för den underliggande biologin, vilket kan ge oss nya vinklar för att förbättra utfall för patienter“, säger Shalek.
Medförfattare inkluderar Jessica Shay och Marc Sherman. Studien finansierades av källor inklusive National Institutes of Health och MIT-initiativ.
