اكتشف الباحثون أن منتج ثانوي لفيتامين أ، وحمض الريتينويك أول-ترانس، يضعف مقاومة الجهاز المناعي للسرطان ويقلل من فعالية بعض اللقاحات. في دراسات ما قبل السريرية، يحجب دواء جديد يُدعى KyA33 هذه المسار، مما يعزز الاستجابات المناعية ويبطئ نمو الورم. تُفسر النتائج، من دراستين، تناقضًا طويل الأمد حول دور فيتامين أ في السرطان.
كشف علماء في فرع جامعة برينستون لمعهد لودفيغ لأبحاث السرطان عن كيفية تدخل حمض الريتينويك أول-ترانس، وهو ناتج أيضي لفيتامين أ، في المناعة المضادة للسرطان. تنتج هذه الجزيئ، الذي يُنتج بواسطة إنزيمات ALDH1a3 في الخلايا السرطانية وALDH1a2 في الخلايا الشوكية، تحملًا مناعيًا تجاه الأورام. تُعاد برمجة الخلايا الشوكية، التي تفعل الدفاعات المناعية بعرض مستضدات الورم على الخلايا التائية، بواسطة حمض الريتينويك، مما يثبط نضجها ونشاطها المضاد للورم. دراسة واحدة، نُشرت في Nature Immunology وبقيادة Yibin Kang وCao Fang، فحصت لقاحات الخلايا الشوكية، وهي علاج مناعي يدرب الجهاز المناعي ضد السرطان. وجد الباحثون أن الخلايا الشوكية تعبر عن ALDH1a2 أثناء إنتاج اللقاح، مولدة مستويات عالية من حمض الريتينويك الذي يعيق وظيفتها. «اكتشفنا أنه تحت الظروف الشائعة لإنتاج لقاحات DC، تبدأ الخلايا الشوكية المتمايزة في التعبير عن ALDH1a2، مولدة مستويات عالية من حمض الريتينويك»، قال Fang. «ثم تثبط مسار الإشارة النووية الذي يفعله نضج DC، مما يقلل من قدرة هذه الخلايا على تحفيز المناعة المضادة للورم.» يعزز هذا الآلية أيضًا ماكروفاجات أقل فعالية، مما يضعف أداء اللقاح أكثر. لمواجهته، طور الفريق KyA33، الذي يثبط إنتاج حمض الريتينويك. في نماذج فئران الملانوما، أخرت لقاحات محسنة بـKyA33 تطور الورم، والدواء وحده حفز هجمات مناعية على الأورام. دراسة مصاحبة في iScience، بقيادة Mark Esposito، استخدمت النمذجة الحاسوبية وفحص الأدوية لإنشاء مثبطات تستهدف مسار حمض الريتينويك، الذي كان مقاومًا طويلاً لتطوير الأدوية. «يكشف بحثنا الأساس الآلي لهذا التناقض»، لاحظ Esposito، موضحًا كيف تستغل الخلايا السرطانية حمض الريتينويك لقمع الاستجابات المناعية المحيطة مع تجنب تأثيراته المضادة للتكاثر المباشرة. تحل هذه الاكتشافات سبب ربط تناول فيتامين أ العالي بزيادة خطر السرطان رغم أدلة المختبر على فوائده. أبرز Kang الآثار: «معًا، تكشف نتائجنا التأثير الواسع لحمض الريتينويك في تخفيف الاستجابات المناعية الحيوية للسرطان.» أسس Esposito وKang شركة Kayothera لتطوير هذه المثبطات نحو التجارب السريرية للسرطان والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية.
