Pesquisadores descobriram que um subproduto da vitamina A, o ácido retinóico all-trans, enfraquece a luta do sistema imunológico contra o câncer e reduz a eficácia de certas vacinas. Em estudos pré-clínicos, uma nova droga chamada KyA33 bloqueia essa via, melhorando respostas imunes e retardando o crescimento tumoral. As descobertas, de dois estudos, explicam um paradoxo de longa data sobre o papel da vitamina A no câncer.
Cientistas do Ramo da Universidade de Princeton do Ludwig Institute for Cancer Research revelaram como o ácido retinóico all-trans, um metabólito da vitamina A, interfere na imunidade anticâncer. Essa molécula, produzida pelas enzimas ALDH1a3 em células cancerosas e ALDH1a2 em células dendríticas, promove tolerância imune aos tumores. Células dendríticas, que ativam defesas imunes apresentando antígenos tumorais a células T, são reprogramadas pelo ácido retinóico, suprimindo sua maturação e atividade antitumoral. Um estudo, publicado na Nature Immunology e liderado por Yibin Kang e Cao Fang, examinou vacinas de células dendríticas, uma imunoterapia que treina o sistema imune contra o câncer. Os pesquisadores descobriram que, durante a produção da vacina, as células dendríticas expressam ALDH1a2, gerando altos níveis de ácido retinóico que prejudicam sua função. «Descobrimos que, sob condições comumente usadas para produzir vacinas DC, as células dendríticas em diferenciação começam a expressar ALDH1a2, produzindo altos níveis de ácido retinóico», disse Fang. «A via de sinalização nuclear que ativa então suprime a maturação das DC, diminuindo a capacidade dessas células de desencadear imunidade antitumoral.» Esse mecanismo também promove macrófagos menos eficazes, enfraquecendo ainda mais o desempenho da vacina. Para combatê-lo, a equipe desenvolveu KyA33, que inibe a produção de ácido retinóico. Em modelos de melanoma em camundongos, vacinas aprimoradas com KyA33 atrasaram o desenvolvimento tumoral, e a droga sozinha estimulou ataques imunes aos tumores. Um estudo complementar na iScience, liderado por Mark Esposito, usou modelagem computacional e triagem de drogas para criar inibidores direcionados à via do ácido retinóico, há muito resistente ao desenvolvimento de fármacos. «Nosso estudo revela a base mecanicista desse paradoxo», observou Esposito, explicando como as células cancerosas exploram o ácido retinóico para suprimir respostas imunes ao redor enquanto evitam seus efeitos antiproliferativos diretos. As descobertas resolvem por que a ingestão elevada de vitamina A está ligada a maior risco de câncer apesar de evidências laboratoriais de seus benefícios. Kang destacou as implicações: «Em conjunto, nossas descobertas revelam a ampla influência do ácido retinóico em atenuar respostas imunes vitalmente importantes ao câncer.» Esposito e Kang fundaram a Kayothera para avançar esses inibidores para ensaios clínicos em câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.
