Los investigadores han descubierto que un subproducto de la vitamina A, el ácido retinoico all-trans, debilita la lucha del sistema inmune contra el cáncer y reduce la efectividad de ciertas vacunas. En estudios preclínicos, una nueva droga llamada KyA33 bloquea esta vía, potenciando las respuestas inmunes y ralentizando el crecimiento tumoral. Los hallazgos, procedentes de dos estudios, explican un paradoxo de larga data sobre el rol de la vitamina A en el cáncer.
Científicos de la Sucursal de la Universidad de Princeton del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer han revelado cómo el ácido retinoico all-trans, un metabolito de la vitamina A, interfiere con la inmunidad anticáncer. Esta molécula, producida por las enzimas ALDH1a3 en células cancerosas y ALDH1a2 en células dendríticas, promueve la tolerancia inmune hacia los tumores. Las células dendríticas, que activan las defensas inmunes presentando antígenos tumorales a las células T, son reprogramadas por el ácido retinoico, lo que suprime su maduración y actividad antitumoral. Un estudio, publicado en Nature Immunology y dirigido por Yibin Kang y Cao Fang, examinó vacunas de células dendríticas, una inmunoterapia que entrena al sistema inmune contra el cáncer. Los investigadores hallaron que, durante la producción de la vacuna, las células dendríticas expresan ALDH1a2, generando altos niveles de ácido retinoico que obstaculizan su función. «Descubrimos que en las condiciones comúnmente usadas para producir vacunas de DC, las células dendríticas en diferenciación comienzan a expresar ALDH1a2, produciendo altos niveles de ácido retinoico», dijo Fang. «La vía de señalización nuclear que activa suprime entonces la maduración de las DC, reduciendo la capacidad de estas células para activar la inmunidad antitumoral.» Este mecanismo también genera macrófagos menos efectivos, debilitando aún más el desempeño de la vacuna. Para contrarrestarlo, el equipo desarrolló KyA33, que inhibe la producción de ácido retinoico. En modelos murinos de melanoma, las vacunas mejoradas con KyA33 retrasaron el desarrollo tumoral, y la droga por sí sola estimuló ataques inmunes contra los tumores. Un estudio complementario en iScience, liderado por Mark Esposito, empleó modelado computacional y cribado de fármacos para crear inhibidores dirigidos a la vía del ácido retinoico, tradicionalmente resistente al desarrollo farmacológico. «Nuestro estudio revela la base mecanicista de este paradoxo», señaló Esposito, explicando cómo las células cancerosas explotan el ácido retinoico para suprimir las respuestas inmunes circundantes mientras evitan sus efectos antiproliferativos directos. Estos descubrimientos resuelven por qué un alto consumo de vitamina A se asocia con un mayor riesgo de cáncer pese a las evidencias de laboratorio de sus beneficios. Kang resaltó las implicaciones: «En conjunto, nuestros hallazgos revelan la amplia influencia del ácido retinoico en la atenuación de respuestas inmunes vitales contra el cáncer.» Esposito y Kang han fundado Kayothera para avanzar estos inhibidores hacia ensayos clínicos contra cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
