Forskare återbesöker substans P, en neuropeptid kopplad till migränsmärta, efter att den avfärdats som behandlingsmål för 25 år sedan. En ny studie visar att den orsakar huvudvärk och dilatation av blodkärl hos både migrändrabbade och andra, vilket antyder potential för nya behandlingar. Detta sker mitt i framsteg inom blockering av andra migränrelaterade peptider som CGRP och PACAP.
Migrän drabbar mer än 1 miljard människor världen över, med en av tre som inte svarar på befintliga behandlingar. Substans P, som frisätts av trigeminusnerven, spelar en roll genom att vidga blodkärl, orsaka inflammation i hjärnhinnorna runt hjärnan och förstärka smärtsignaler i nervsystemet. Messoud Ashina vid Köpenhamns universitet och kollegor genomförde en placebokontrollerad studie på substans P. I fjol fann de att infusion av den orsakade huvudvärk hos 71 procent av personer utan migrän, tillsammans med dilatation av ytliga temporalartern. Deras senaste arbete visar en liknande effekt hos de som har migrän, vilket stärker substans P:s inblandning. I slutet av 1990-talet misslyckades fem experimentella läkemedel som riktades mot substans P med att överträffa placebo, vilket ledde till att den övergavs. De läkemedlen fokuserade enbart på neurokinin-1-receptorn (NK1-R), men substans P binder även till MRGPRX2-receptorer som utlöser inflammation och påverkar sensoriska nervceller direkt för att förstärka smärtan. «Efter att läkemedelsförsöken mot NK1-receptorn misslyckats gjordes inga seriösa försök att förklara misslyckandet», säger Michael Moskowitz vid Harvard, som bidrog till att upptäcka trigeminusnervens roll i migrän. «Med ny kunskap kommer nya behandlingsmöjligheter, och baserat på ny och befintlig kunskap verkar det lägligt och klokt att återbesöka strategier som riktar sig mot substans P.» Monoklonala antikroppar, framgångsrika mot calcitonin gene-related peptide (CGRP) sedan första godkännandet 2018, erbjuder ett direkt sätt att blockera sådana molekyler. Dessa CGRP-hämmare har halverat månatliga migrändagar för många men misslyckas för upp till 40 procent av patienterna. Under tiden rapporterade Lundbeck tidiga prövningsresultat för sitt anti-PACAP-antikropps bocunebart, som visade minskade månatliga migrändagar jämfört med placebo. Fullständiga data väntas vid en kommande konferens. «Det är bra nyheter förstås, så länge vi har hårda data», säger Lars Edvinsson vid Lunds universitet, som varit inblandad i upptäckten av PACAP:s och substans P:s roller. «CGRP-läkemedel fungerar mycket bra för vissa, men inte för alla», noterar Peter Goadsby vid King’s College Hospital i London, som medupptäckte CGRP:s roll på 1990-talet. «Att hitta nästa grej som gynnar de hundratals miljoner som inte behandlas väl av nuvarande terapier är fortfarande en viktig utmaning.» Moskowitz förespråkar optimism, eftersom substans P, CGRP och PACAP verkar olika på meningeala kärl, och kombinerad blockering kan hjälpa icke-svarare. Edvinsson ser dem dock som tillägg: «Jag tror inte [dessa mål] kommer ersätta CGRP. De är mer som strössel på glassen.»
