Les chercheurs reviennent sur la substance P, un neuropeptide lié à la douleur migraineuse, après qu’elle a été écartée comme cible thérapeutique il y a 25 ans. Une étude récente montre qu’elle provoque des maux de tête et une dilatation des vaisseaux sanguins chez les migraineux comme chez d’autres, suggérant un potentiel pour de nouvelles thérapies. Cela survient alors que progressent les avancées dans le blocage d’autres peptides liés à la migraine comme le CGRP et le PACAP.
La migraine touche plus d’un milliard de personnes dans le monde, un tiers ne répondant pas aux traitements existants. La substance P, libérée par le nerf trijumeau, joue un rôle en dilatant les vaisseaux sanguins, en enflammant les méninges autour du cerveau et en amplifiant les signaux de douleur dans le système nerveux. Messoud Ashina, de l’Université de Copenhague, et ses collègues ont mené une étude contrôlée par placebo sur la substance P. L’an dernier, ils ont constaté que son infusion provoquait des maux de tête chez 71 % des personnes sans migraine, avec une dilatation de l’artère temporale superficielle. Leur dernier travail montre un effet similaire chez ceux qui souffrent de migraines, renforçant le rôle de la substance P. Fin des années 1990, cinq médicaments expérimentaux ciblant la substance P ont échoué face aux placebos, entraînant son abandon. Ces médicaments se concentraient uniquement sur le récepteur neurokine-1 (NK1-R), mais la substance P se lie aussi aux récepteurs MRGPRX2, qui déclenchent l’inflammation, et affecte directement les neurones sensoriels pour accentuer la douleur. «Après l’échec des essais de médicaments ciblant le récepteur NK1, il n’y a pas eu d’efforts sérieux pour expliquer cet échec », déclare Michael Moskowitz, de Harvard, qui a contribué à élucider le rôle du nerf trijumeau dans la migraine. «Avec de nouvelles connaissances viennent de nouvelles possibilités thérapeutiques, et sur la base de connaissances nouvelles et existantes, il semble opportun et prudent de revenir sur des stratégies ciblant la substance P.» Les anticorps monoclonaux, efficaces contre le peptide apparenté au gène de la calcitonine (CGRP) depuis leur première approbation en 2018, offrent un moyen direct de bloquer de telles molécules. Ces inhibiteurs de CGRP ont divisé par deux les jours de migraine mensuels pour beaucoup, mais échouent chez jusqu’à 40 % des patients. Parallèlement, Lundbeck a publié des résultats préliminaires d’essais pour son anticorps anti-PACAP bocunebart, montrant une réduction des jours de migraine mensuels par rapport au placebo. Les données complètes sont attendues lors d’une conférence à venir. «C’est une bonne nouvelle, bien sûr, tant que nous avons des données solides», dit Lars Edvinsson, de l’Université de Lund, impliqué dans la découverte des rôles du PACAP et de la substance P. «Les médicaments CGRP fonctionnent très bien pour certaines personnes, mais pas pour tout le monde», note Peter Goadsby, du King’s College Hospital à Londres, qui a codécouvert le rôle du CGRP dans les années 1990. «Trouver la prochaine chose qui bénéficiera aux centaines de millions de personnes mal traitées par les thérapies actuelles reste un défi important.» Moskowitz suggère l’optimisme, car la substance P, le CGRP et le PACAP agissent différemment sur les vaisseaux méningés, et combiner les blocages pourrait aider les non-répondeurs. Cependant, Edvinsson les voit comme complémentaires : «Je ne pense pas que [ces cibles] remplaceront le CGRP. Je pense qu’elles sont plus comme les vermicelles sur la glace.»
