Pesquisadores estão revisitando a substância P, um neuropeptídeo ligado à dor de enxaqueca, após ter sido descartada como alvo terapêutico há 25 anos. Um estudo recente mostra que ela causa dores de cabeça e dilatação de vasos sanguíneos tanto em sofredores de enxaqueca quanto em outros, sugerindo potencial para novas terapias. Isso ocorre em meio a avanços no bloqueio de outros peptídeos relacionados à enxaqueca como CGRP e PACAP.
A enxaqueca afeta mais de 1 mil milhão de pessoas em todo o mundo, com um em cada três não respondendo aos tratamentos existentes. A substância P, libertada pelo nervo trigémeo, desempenha um papel ao dilatar vasos sanguíneos, inflamar as meninges à volta do cérebro e amplificar sinais de dor no sistema nervoso. Messoud Ashina, da Universidade de Copenhaga, e colegas realizaram um estudo controlado com placebo sobre a substância P. No ano passado, descobriram que a sua infusão causava dores de cabeça em 71 por cento das pessoas sem enxaquecas, juntamente com dilatação da artéria temporal superficial. O seu trabalho mais recente mostra um efeito semelhante naqueles que sofrem de enxaquecas, reforçando o envolvimento da substância P. No final dos anos 90, cinco fármacos experimentais direcionados à substância P falharam em superar os placebos, levando ao seu abandono. Esses fármacos focaram-se apenas no receptor neuroquinina-1 (NK1-R), mas a substância P também se liga a recetores MRGPRX2, que desencadeiam inflamação, e afeta diretamente neurónios sensoriais para intensificar a dor. «Depois dos ensaios de fármacos direcionados ao recetor NK1 terem falhado, não houve esforços sérios para explicar o fracasso», diz Michael Moskowitz, de Harvard, que ajudou a descobrir o papel do nervo trigémeo na enxaqueca. «Com novos conhecimentos surgem novas possibilidades de tratamento, e com base em conhecimentos novos e existentes, parece oportuno e prudente rever estratégias que visem a substância P.» Anticorpos monoclonais, bem-sucedidos contra o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) desde a sua primeira aprovação em 2018, oferecem uma forma direta de bloquear tais moléculas. Estes inibidores de CGRP reduziram pela metade os dias de enxaqueca mensal para muitos, mas falham em até 40 por cento dos pacientes. Enquanto isso, a Lundbeck relatou resultados iniciais de ensaios para o seu anticorpo anti-PACAP bocunebart, mostrando redução nos dias de enxaqueca mensal versus placebo. Dados completos são esperados numa conferência próxima. «É uma boa notícia, claro, desde que tenhamos dados sólidos», diz Lars Edvinsson, da Universidade de Lund, envolvido na descoberta dos papéis de PACAP e substância P. «Os fármacos CGRP funcionam muito bem para algumas pessoas, mas não para todos», nota Peter Goadsby, do King’s College Hospital em Londres, que co-descobriu o papel do CGRP nos anos 90. «Encontrar a próxima coisa que beneficie as centenas de milhões de pessoas que não são bem tratadas pelas terapias atuais permanece um desafio importante.» Moskowitz sugere otimismo, pois a substância P, CGRP e PACAP atuam de forma diferente nos vasos meníngeos, e combinar bloqueios poderia ajudar os não respondedores. No entanto, Edvinsson vê-os como suplementares: «Não acho que [estes alvos] vão substituir o CGRP. Acho que são mais como as granuladas em cima do gelado.»
