Los investigadores están revisitando la sustancia P, un neuropéptido relacionado con el dolor de migraña, después de que fuera descartada como objetivo terapéutico hace 25 años. Un estudio reciente muestra que provoca dolores de cabeza y dilatación de vasos sanguíneos tanto en personas con migraña como en otras, lo que sugiere potencial para nuevas terapias. Esto se produce en medio de avances en el bloqueo de otros péptidos relacionados con la migraña como CGRP y PACAP.
La migraña afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo, con uno de cada tres que no responde a los tratamientos existentes. La sustancia P, liberada por el nervio trigémino, juega un papel al dilatar los vasos sanguíneos, inflamar las meninges alrededor del cerebro y amplificar las señales de dolor en el sistema nervioso. Messoud Ashina, de la Universidad de Copenhague, y colegas realizaron un estudio controlado con placebo sobre la sustancia P. El año pasado, encontraron que su infusión causaba dolores de cabeza en el 71 por ciento de las personas sin migrañas, junto con dilatación de la arteria temporal superficial. Su último trabajo muestra un efecto similar en aquellos que padecen migrañas, reforzando la implicación de la sustancia P. A finales de los años 90, cinco fármacos experimentales dirigidos a la sustancia P no superaron a los placebos, lo que llevó a su abandono. Esos fármacos se centraron únicamente en el receptor neuroquinina-1 (NK1-R), pero la sustancia P también se une a receptores MRGPRX2, que desencadenan inflamación, y afecta directamente a las neuronas sensoriales para intensificar el dolor. «Tras el fracaso de los ensayos de fármacos dirigidos al receptor NK1, no hubo esfuerzos serios por explicar el fracaso», dice Michael Moskowitz, de Harvard, quien ayudó a descubrir el papel del nervio trigémino en la migraña. «Con nuevos conocimientos surgen nuevas posibilidades de tratamiento, y basándonos en conocimientos nuevos y existentes, parece oportuno y prudente revisar estrategias que apunten a la sustancia P.» Los anticuerpos monoclonales, exitosos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) desde su primera aprobación en 2018, ofrecen una forma directa de bloquear tales moléculas. Estos inhibidores de CGRP han reducido a la mitad los días de migraña mensual para muchos, pero fallan en hasta el 40 por ciento de los pacientes. Mientras tanto, Lundbeck informó resultados preliminares de ensayos de su anticuerpo anti-PACAP bocunebart, que mostró una reducción de los días de migraña mensual frente al placebo. Se esperan datos completos en una conferencia próxima. «Es una buena noticia, por supuesto, siempre que tengamos datos sólidos», dice Lars Edvinsson, de la Universidad de Lund, implicado en el descubrimiento de los papeles de PACAP y la sustancia P. «Los fármacos de CGRP funcionan muy bien para algunas personas, pero no para todo el mundo», señala Peter Goadsby, del King’s College Hospital en Londres, que codescubrió el papel de CGRP en los años 90. «Encontrar la siguiente cosa que beneficie a los cientos de millones de personas que no están bien tratadas por las terapias actuales sigue siendo un desafío importante.» Moskowitz sugiere optimismo, ya que la sustancia P, CGRP y PACAP actúan de manera diferente en los vasos meníngeos, y combinar bloqueos podría ayudar a los no respondedores. Sin embargo, Edvinsson los ve como suplementarios: «No creo que [estos objetivos] reemplacen a CGRP. Creo que son más como las chispas encima del helado.»
