Los investigadores informan sobre el diseño y la prueba de cinco derivados fluorados y de carbamatos reversibles de psilocina —el metabolito activo de la psilocibina— destinados a reducir los efectos psicodélicos agudos mientras se preserva la actividad clave en los receptores de serotonina. En experimentos con ratones, un compuesto principal denominado 4e produjo una exposición cerebral más baja pero de mayor duración a la actividad relacionada con la psilocina y desencadenó menos respuestas de sacudidas de cabeza que la psilocibina de grado farmacéutico, según un estudio en el Journal of Medicinal Chemistry.
La psilocibina —el compuesto psicoactivo presente en los llamados “hongos mágicos”— ha atraído un mayor interés científico a medida que los investigadores exploran tratamientos potenciales para afecciones como la depresión, la ansiedad, los trastornos por uso de sustancias y algunas enfermedades neurodegenerativas. Pero los intensos efectos alucinatorios agudos de la psilocibina se consideran ampliamente una barrera práctica para un uso médico más amplio. nnEn un estudio publicado por la American Chemical Society en el Journal of Medicinal Chemistry, un equipo dirigido por Sara De Martin, Andrea Mattarei y Paolo L. Manfredi informó sobre el diseño de cinco derivados fluorados de carbamatos N-alquilo reversibles de psilocina, el compuesto activo producido cuando la psilocibina se metaboliza en el cuerpo. El objetivo era ajustar con precisión cómo emerge la actividad relacionada con la psilocina en el cuerpo y el cerebro, reduciendo potencialmente los efectos psicodélicos agudos. nnEn experimentos de laboratorio con plasma humano y condiciones de prueba para simular la absorción gastrointestinal, los investigadores compararon los perfiles de estabilidad y conversión de los cinco candidatos e identificaron un compuesto principal conocido como 4e. El equipo informó que 4e combinaba una estabilidad favorable con una conversión parcial controlada y también mostró actividad serotoninérgica en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C —objetivos comúnmente implicados en la farmacología psicodélica—. nnLos investigadores compararon después 4e administrado por vía oral con psilocibina de grado farmacéutico en ratones, siguiendo la exposición relacionada con la psilocina en sangre y cerebro durante 48 horas. Informaron que 4e mostró biodisponibilidad oral y cruzó eficientemente la barrera hematoencefálica, produciendo un perfil de exposición cerebral más bajo pero más prolongado que la psilocibina. nnLas pruebas conductuales en ratones hallaron que los animales administrados con 4e mostraron significativamente menos sacudidas de cabeza —un proxy de roedores ampliamente utilizado para actividad psicodélica— que los animales tratados con psilocibina, a pesar de que 4e interactuaba con receptores de serotonina. Los investigadores sugirieron que la respuesta de sacudidas de cabeza reducida estaba vinculada a diferencias en el tiempo y la magnitud de la exposición relacionada con la psilocina. nn“Nuestros hallazgos son coherentes con una perspectiva científica en crecimiento que sugiere que los efectos psicodélicos y la actividad serotoninérgica pueden disociarse”, dijo Mattarei en un comunicado que acompaña el informe. “Esto abre la posibilidad de diseñar nuevas terapias que conserven la actividad biológica beneficiosa mientras reducen las respuestas alucinatorias, permitiendo potencialmente estrategias de tratamiento más seguras y prácticas.” nnLos autores informaron financiamiento de MGGM Therapeutics, LLC, en colaboración con NeuroArbor Therapeutics Inc., y indicaron que varios autores son inventores en patentes relacionadas con la psilocina. El trabajo es preclínico, y los investigadores dijeron que se necesitan más estudios para aclarar mecanismos y evaluar la seguridad y el potencial terapéutico en personas.
