Investigadores relatam o design e teste de cinco derivados fluorados de carbamatos reversíveis de psilocina — o metabólito ativo da psilocibina — com o objetivo de reduzir os efeitos psicodélicos agudos, ao mesmo tempo que preservam a atividade chave nos receptores de serotonina. Em experimentos com camundongos, um composto líder designado 4e produziu exposição cerebral menor, mas de maior duração, à atividade relacionada com psilocina, e desencadeou menos respostas de torção de cabeça do que psilocibina de grau farmacêutico, de acordo com um estudo no *Journal of Medicinal Chemistry*.
A psilocibina — o composto psicoativo encontrado nos chamados “cogumelos mágicos” — tem atraído um interesse científico crescente, à medida que os investigadores exploram potenciais tratamentos para condições como depressão, ansiedade, perturbações do uso de substâncias e algumas doenças neurodegenerativas. No entanto, os intensos efeitos alucinogénicos agudos da psilocibina são amplamente vistos como uma barreira prática ao seu uso médico mais amplo. nnNum estudo publicado pelo Journal of Medicinal Chemistry da American Chemical Society, uma equipa liderada por Sara De Martin, Andrea Mattarei e Paolo L. Manfredi relatou o design de cinco derivados fluorados de N-alquil carbamatos reversíveis de psilocina, o composto ativo produzido quando a psilocibina é processada no corpo. O objetivo era ajustar finamente a forma como a atividade relacionada com psilocina emerge no corpo e no cérebro, reduzindo potencialmente os efeitos psicodélicos agudos. nnEm experiências laboratoriais com plasma humano e condições de teste destinadas a simular a absorção gastrointestinal, os investigadores compararam os perfis de estabilidade e conversão dos cinco candidatos e identificaram um composto líder conhecido como 4e. A equipa relatou que o 4e combinava uma estabilidade favorável com uma conversão parcial controlada e também mostrou atividade serotoninérgica nos recetores 5‑HT2A e 5‑HT2C — alvos comumente implicados na farmacologia psicodélica. nnOs investigadores compararam então o 4e administrado por via oral com psilocibina de grau farmacêutico em camundongos, acompanhando a exposição relacionada com psilocina no sangue e no cérebro ao longo de um período de 48 horas. Relataram que o 4e mostrou biodisponibilidade oral e atravessou eficientemente a barreira hematoencefálica, produzindo um perfil de exposição cerebral mais baixo, mas mais sustentado, do que a psilocibina. nnTestes comportamentais em camundongos verificaram que os animais tratados com 4e exibiram significativamente menos torções de cabeça — um proxy amplamente utilizado em roedores para atividade semelhante à psicodélica — do que os animais tratados com psilocibina, mesmo enquanto o 4e interagia com recetores de serotonina. Os investigadores sugeriram que a resposta reduzida de torção de cabeça estava ligada a diferenças no momento e na magnitude da exposição relacionada com psilocina. nn“As nossas descobertas são consistentes com uma perspetiva científica crescente que sugere que os efeitos psicodélicos e a atividade serotoninérgica podem ser dissociados”, disse Mattarei numa declaração que acompanhava o relatório. “Isto abre a possibilidade de conceber novas terapêuticas que retêm a atividade biológica benéfica, ao mesmo tempo que reduzem as respostas alucinogénicas, permitindo potencialmente estratégias de tratamento mais seguras e práticas.” nnOs autores relataram financiamento da MGGM Therapeutics, LLC, em colaboração com a NeuroArbor Therapeutics Inc., e indicaram que vários autores são inventores em patentes relacionadas com psilocina. O trabalho é pré-clínico e os investigadores disseram que são necessários mais estudos para esclarecer mecanismos e avaliar a segurança e o potencial terapêutico em pessoas.
