Forskare rapporterar om utformning och testning av fem fluorinerade, reversibla karbamatderivat av psilocin – psilocybinens aktiva metabolit – med syfte att minska akuta psykedeliska effekter samtidigt som nyckelserotoninreceptoraktivitet bevaras. I experiment på möss producerade en ledande förening betecknad 4e lägre men längre varaktig hjärnexponering för psilocinrelaterad aktivitet och utlöste färre huvudskakningar än farmaceutisk psilocybin, enligt en studie i Journal of Medicinal Chemistry.
Psilocybin – den psykoaktiva föreningen som finns i så kallade ”magiska svampar” – har väckt ökat vetenskapligt intresse när forskare utforskar potentiella behandlingar för tillstånd inklusive depression, ångest, missbruksstörningar och vissa neurodegenerativa sjukdomar. Men psilocybinens intensiva akuta hallucinogena effekter ses allmänt som ett praktiskt hinder för bredare medicinsk användning. I en studie publicerad i American Chemical Society’s Journal of Medicinal Chemistry rapporterade ett team ledd av Sara De Martin, Andrea Mattarei och Paolo L. Manfredi om utformningen av fem fluorinerade, reversibla N-alkyklkarbamatderivat av psilocin, den aktiva föreningen som produceras när psilocybin bearbetas i kroppen. Målet var att finjustera hur psilocinrelaterad aktivitet uppstår i kropp och hjärna, i syfte att potentiellt minska akuta psykedeliska effekter. I laboratorieförsök med humant plasma och testförhållanden avsedda att simulera gastrointestinal absorption jämförde forskarna stabilitet och omvandlingsprofiler för de fem kandidaterna och identifierade en ledande förening känd som 4e. Teamet rapporterade att 4e kombinerade gynnsam stabilitet med kontrollerad, partiell omvandling och visade också serotonerg aktivitet vid 5-HT2A- och 5-HT2C-receptorerna – mål som ofta impliceras i psykedelisk farmakologi. Forskarna jämförde sedan oralt administrerad 4e med farmaceutisk psilocybin hos möss och spårade psilocinrelaterad exponering i blod och hjärna under en 48-timmarsperiod. De rapporterade att 4e visade oral biotillgänglighet och korsade blod–hjärnbarriären effektivt, vilket producerade en lägre men mer ihållande hjärnexponeringsprofil än psilocybin. Beteendeförsök på möss visade att djur givna 4e uppvisade signifikant färre huvudskakningar – en allmänt använd gnagarproxy för psykedelisk aktivitet – än djur behandlade med psilocybin, trots att 4e interagerade med serotoninreceptorer. Forskarna föreslog att den minskade huvudskakningsresponsen var kopplad till skillnader i timing och magnitud av psilocinrelaterad exponering. ”Våra fynd är förenliga med en växande vetenskaplig synvinkel som föreslår att psykedeliska effekter och serotonerg aktivitet kan dissocieras”, sade Mattarei i ett uttalande som bifogades rapporten. ”Detta öppnar möjligheten att utforma nya terapeutiska medel som behåller fördelaktig biologisk aktivitet samtidigt som hallucinogena responser minskas, vilket potentiellt möjliggör säkrare och mer praktiska behandlingsstrategier.” Författarna rapporterade finansiering från MGGM Therapeutics, LLC, i samarbete med NeuroArbor Therapeutics Inc., och uppgav att flera författare är uppfinnare på patent relaterade till psilocin. Arbetet är prekliniskt, och forskarna sade att fler studier behövs för att klargöra mekanismer och utvärdera säkerhet och terapeutisk potential hos människor.
