研究者らが、プシロシビンの活性代謝物であるプシロシンの5つのフッ素化可逆性カルバメート誘導体を設計・試験し、急性幻覚様効果を低減しつつ主要なセロトニン受容体活性を保持することを目指したと報告した。マウス実験で、リード化合物である4eは、医薬品グレードのプシロシビンより低いものの長時間持続する脳内プシロシン関連活性曝露を示し、頭振り反応も少なかったと、『Journal of Medicinal Chemistry』に掲載された研究で述べられている。
プシロシビン、いわゆる「マジックマッシュルーム」に含まれる向精神作用物質は、うつ病、不安障害、物質使用障害、一部の神経変性疾患などの治療可能性を探る研究により、科学的な関心が高まっている。しかし、プシロシビンの強烈な急性幻覚効果は、より広範な医療利用の実際的な障壁と広く見なされている。nnアメリカ化学会（American Chemical Society）のJournal of Medicinal Chemistryに掲載された研究で、Sara De Martin、Andrea Mattarei、Paolo L. Manfrediらが率いるチームは、体内のプシロシビン処理により生成される活性化合物であるプシロシンの5つのフッ素化可逆性N-アルキルカルバメート誘導体を設計した。目標は、プシロシン関連活性が体内と脳に現れる様式を微調整し、急性幻覚様効果を低減することだった。nnヒト血漿を用いた実験室実験と、胃腸吸収を模擬した試験条件下で、研究者らは5つの候補の安定性と変換プロファイルを比較し、リード化合物である4eを特定した。チームは、4eが良好な安定性を有し、制御された部分変換を示すとともに、幻覚薬理学で一般的に関与する標的である5‑HT2Aおよび5‑HT2C受容体でセロトニン作動性を示したと報告した。nn研究者らは次に、マウスに経口投与した4eを医薬品グレードのプシロシビンと比較し、48時間にわたる血液と脳内のプシロシン関連曝露を追跡した。彼らは、4eが経口生体利用能を示し、血液脳関門を効率的に通過して、プシロシビンより低いもののより持続的な脳内曝露プロファイルを生成したと報告した。nnマウスの行動試験では、4e投与動物はプシロシビン投与動物より有意に少ない頭振り—幻覚様活性の一般的なげっ歯類代理指標—を示した。これは4eがセロトニン受容体と相互作用しつつもである。研究者らは、頭振り反応の減少がプシロシン関連曝露のタイミングと強度の違いに関連すると示唆した。nn「私らの知見は、幻覚効果とセロトニン作動性が分離可能であるという、科学的な見解の増大と一致する」とMattareiは報告に添付された声明で述べた。「これにより、有益な生物学的活性を保持しつつ幻覚反応を低減する新規治療薬の設計が可能になり、より安全で実用的な治療戦略が実現する可能性が開ける。」nn著者らは、MGGM Therapeutics, LLCからの資金提供を受け、NeuroArbor Therapeutics Inc.と協力したと報告し、数名の著者がプシロシン関連特許の発明者であると述べた。この研究は前臨床段階であり、研究者らはヒトでの安全性と治療可能性を評価するためのさらなる研究が必要だと述べた。
