Des chercheurs ont testé un anticorps agoniste de CD40 redessiné, le 2141-V11, en l’injectant directement dans les tumeurs de 12 patients atteints de cancers métastatiques. Chez six patients, les tumeurs ont rétréci, deux obtenant une rémission complète, y compris des effets sur des tumeurs non traitées situées ailleurs dans le corps. L’essai n’a rapporté que des effets secondaires légers, contrairement aux thérapies CD40 précédentes.
Pendant plus de deux décennies, les anticorps agonistes de CD40 ont montré des promesses en laboratoire en activant le système immunitaire contre le cancer mais ont déçu dans les essais humains en raison de bénéfices modestes et d’effets secondaires graves comme l’inflammation et les dommages au foie, même à faibles doses. En 2018, l’équipe de Jeffrey V. Ravetch à l’université Rockefeller a ingénieré l’anticorps 2141-V11 pour qu’il se lie fermement aux récepteurs CD40 humains et améliore la réticulation via un récepteur Fc spécifique, le rendant environ 10 fois plus efficace dans des études en laboratoire sur des souris modifiées. Soutenus par le Rockefeller Therapeutic Development Fund, ils ont changé la méthode d’administration de la voie intraveineuse à l’injection directe dans la tumeur pour minimiser la toxicité sur les cellules saines. Un essai clinique de phase 1 a testé cela chez 12 patients atteints de cancers métastatiques incluant le mélanome, le carcinome des cellules rénales et le cancer du sein. Les résultats, publiés dans Cancer Cell, ont montré que les tumeurs ont rétréci chez six patients, avec une rémission complète — aucun cancer détectable — chez deux : un avec mélanome et un avec cancer du sein. Notamment, l’injection d’une seule tumeur a déclenché des réponses immunitaires qui ont fait rétrécir ou éliminé des tumeurs distantes. Comme l’a décrit Ravetch, la patiente atteinte de mélanome avait des dizaines de tumeurs métastatiques sur sa jambe et son pied ; après l’injection d’une sur sa cuisse, toutes les autres ont disparu. De même, les tumeurs cutanées, du foie et du poumon de la patiente atteinte de cancer du sein ont disparu après l’injection d’une tumeur cutanée. Juan Osorio, premier auteur et oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a noté : « Voir ces rétrécissements significatifs et même une rémission complète dans un si petit sous-ensemble de patients est tout à fait remarquable. » Des échantillons de tumeurs ont révélé une infiltration par des cellules dendritiques, des lymphocytes T, des lymphocytes B et des structures lymphoïdes tertiaires (TLS), mimant des ganglions lymphatiques, même dans des sites non injectés. Ravetch a souligné la rareté : « Cet effet — où l’on injecte localement mais on observe une réponse systémique — ce n’est pas quelque chose qu’on voit très souvent. » Aucun effet secondaire grave n’est survenu, seulement une toxicité légère. Des essais de phase 1 et 2 plus larges avec près de 200 patients sont en cours au Memorial Sloan Kettering et à l’université Duke pour des cancers comme celui de la vessie, de la prostate et le glioblastome, afin d’identifier des prédicteurs de réponse, tels qu’une clonalité élevée des lymphocytes T.
