Des chercheurs de l'UC Santa Barbara rapportent un anticorps monoclonal IgA dimérique qui peut traverser les épithéliums tapissant les kystes et atténuer la signalisation de cMET dans la maladie polykystique rénale. Dans des modèles de rongeurs, il s'est accumulé à l'intérieur des kystes, a réduit l'activité de la voie et a ralenti la maladie sans dommage apparent au tissu sain, selon l'étude et le communiqué de l'université.
La maladie polykystique rénale est un trouble génétique dans lequel des kystes remplis de liquide se forment dans les reins, endommageant souvent le tissu au fil du temps et, dans les cas avancés, menant à la dialyse. Il n'existe pas de cure. (niddk.nih.gov)
Une équipe de l'UC Santa Barbara dirigée par le biologiste Thomas Weimbs décrit un anticorps monoclonal conçu au format immunoglobuline A dimérique (dIgA) pour atteindre l'intérieur des kystes rénaux et bloquer la signalisation de croissance via le récepteur cMET. Ce travail, publié dans Cell Reports Medicine et dirigé par la première auteure Margaret F. Schimmel, détaille des tests précliniques sur des modèles animaux. (news.ucsb.edu)
« Les kystes continuent de croître indéfiniment », a déclaré Weimbs. « Et nous voulons les arrêter. Nous devons donc introduire un médicament dans ces kystes pour les faire arrêter. » (news.ucsb.edu)
Les options existantes à base de petites molécules peuvent ralentir la croissance des kystes mais entraînent des effets secondaires. Les anticorps IgG conventionnels —très réussis en oncologie— ne traversent généralement pas l'épithélium kystique, limitant leur utilité dans la PKD. L'équipe de l'UCSB a plutôt reformatté un IgG en une structure dIgA pour améliorer l'accès aux intérieurs des kystes. (news.ucsb.edu)
Cette stratégie s'appuie sur des découvertes antérieures selon lesquelles le récepteur d'immunoglobuline polymérique (pIgR), abondant sur les cellules tapissant les kystes, peut transcytoser activement l'dIgA du sang vers les lumières des kystes. Dans des modèles de PKD murins et des tissus humains, l'dIgA a ciblé les kystes tandis que l'IgG ne l'a pas fait, soutenant la rationalité des thérapies basées sur l'dIgA. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
Dans la nouvelle étude, un anticorps dIgA contre cMET s'est localisé à l'intérieur des kystes dans des modèles de souris et de rats, a réduit l'activité de cMET et a ralenti la progression de la maladie sans effets indésirables détectés, rapportent les auteurs. Le résumé de l'université note également un « début dramatique d'apoptose » dans les cellules épithéliales kystiques —mais pas dans le tissu rénal sain— après traitement. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
La recherche est préclinique. Le financement cité pour ce travail inclut des subventions des National Institutes of Health et du Département de la Défense des États-Unis. Les co-auteurs listés dans l'article sont Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick, Yuqi Liu et Weimbs. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
À l'avenir, Weimbs a déclaré que l'équipe vise à comparer des anticorps contre plusieurs facteurs de croissance et récepteurs trouvés dans le fluide kystique —et potentiellement les combiner— pour identifier les stratégies les plus efficaces. Des partenariats et un accès à la fabrication seront nécessaires pour produire et tester des candidats supplémentaires. « Ce serait une bonne idée de comparer le blocage de plusieurs facteurs de croissance différents et plusieurs récepteurs, peut-être côte à côte… Ce serait la prochaine étape », a-t-il dit. (news.ucsb.edu)
