Forskare vid UC Santa Barbara rapporterar en dimer IgA-monoklonal antikropp som kan korsa cystväggsepitel och dämpa cMET-signalering i polycystisk njursjukdom. I gnagarmodeller ackumulerades den inuti cystor, minskade vägarbetsaktivitet och bromsade sjukdomen utan uppenbar skada på frisk vävnad, enligt studien och universitetets pressmeddelande.
Polycystisk njursjukdom är en ärftlig sjukdom där vätskefyllda cystor bildas i njurarna, ofta skadar vävnad över tid och, i avancerade fall, leder till dialys. Det finns ingen bot. (niddk.nih.gov)
Ett team vid UC Santa Barbara ledd av biologen Thomas Weimbs beskriver en monoklonal antikropp konstruerad i dimer immunoglobulin A (dIgA)-format för att nå insidan av njurcystor och blockera tillväxtsignalering via cMET-receptorn. Arbetet, publicerat i Cell Reports Medicine och lett av förstaförfattaren Margaret F. Schimmel, detaljerar prekliniska tester i djurmodeller. (news.ucsb.edu)
“Cystorna bara fortsätter växa oändligt”, sa Weimbs. “Och vi vill stoppa dem. Så vi behöver få in ett läkemedel i dessa cystor som får dem att sluta.” (news.ucsb.edu)
Befintliga småmolekylalternativ kan bromsa cysttillväxt men medför biverkningar. Konventionella IgG-antikroppar – mycket framgångsrika inom onkologi – passerar vanligtvis inte cystepitelet, vilket begränsar deras nytta i PKD. UCSB-teamet formaterade istället om en IgG till en dIgA-ryggrad för att förbättra åtkomst till cystinsidor. (news.ucsb.edu)
Den strategin bygger på tidigare fynd att den polymera immunoglobulint receptor (pIgR), riklig på cystväggsceller, kan aktivt transcytosera dIgA från blodet in i cystlumen. I mus-PKD-modeller och humana vävnader riktade dIgA mot cystor medan IgG inte gjorde det, vilket stödjer rationalen för dIgA-baserade behandlingar. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
I den nya studien lokaliserades en dIgA-antikropp mot cMET inuti cystor i mus- och råttmodeller, minskade cMET-aktivitet och bromsade sjukdomsprogression utan upptäckta biverkningar, rapporterar författarna. Universitetets sammanfattning noterar också en “dramatisk start på apoptos” i cystepitelceller – men inte i frisk njurvvävnad – efter behandling. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
Forskningen är preklinisk. Finansiering som citeras för arbetet inkluderar bidrag från National Institutes of Health och USA:s försvarsdepartement. Medförfattare listade i artikeln är Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick, Yuqi Liu och Weimbs. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
Tittar framåt sa Weimbs att teamet siktar på att jämföra antikroppar mot flera tillväxtfaktorer och receptorer funna i cystvätska – och potentiellt kombinera dem – för att identifiera de mest effektiva strategierna. Partnerskap och tillverkningsåtkomst kommer att behövas för att producera och testa ytterligare kandidater. “Det vore en bra idé att jämföra blockering av flera olika tillväxtfaktorer och flera receptorer, kanske sida vid sida… Det skulle vara nästa steg”, sa han. (news.ucsb.edu)
