バーゼル分子臨床眼科学研究所の研究チームは、2,700以上の化合物をヒト網膜オルガノイドを用いて高速スクリーニングし、鮮明な色覚に不可欠な錐体視細胞の生存率を改善する分子を特定したと報告した。チームは、この保護効果がカゼインキナーゼ1の阻害に関連していることを突き止め、網膜変性マウスモデルでも結果が裏付けられたとしている。
バーゼル分子臨床眼科学研究所（IOB）のボトンド・ロスカ氏率いる研究チームは、読書、顔の認識、色覚に必要な網膜細胞である「錐体視細胞」の変性を防ぐ可能性のある化合物と経路を特定した。
ヒト網膜モデルによる数千の化合物スクリーニング
研究チームは、保護作用を持つ可能性のある分子を探るため、ヒト網膜の主要な特徴を模倣した組織モデルである約2万個のヒト網膜オルガノイドを用いて、2,700以上の化合物を試験した。チームは錐体細胞を選択的に標識することで、疾患に関連する損傷を模した制御されたストレス条件下で、時間の経過に伴う錐体細胞の生存率を追跡できるようにした。
スクリーニングの結果は、有望性とリスクの両面を示した。一部の化合物群は錐体細胞へのダメージと関連しており、潜在的な利点と併せて網膜毒性を評価する必要性が浮き彫りになった。一方で、オルガノイドシステムにおいて錐体細胞の生存率を改善する分子も確認された。
保護ターゲットとして浮上したカゼインキナーゼ1
さまざまなストレス条件を通じた解析により、カゼインキナーゼ1（CK1）が錐体細胞保護に関連するメカニズムであることが一貫して示唆された。研究チームは、2種類のキナーゼ阻害剤がオルガノイドにおいて繰り返し錐体細胞の生存に対する保護効果を示したと報告した。研究概要によれば、これらの利点は網膜変性マウスモデルでも確認されており、このメカニズムがオルガノイドシステム以外にも適用できる可能性が示されている。
論文発表とデータ公開
本研究結果は、『Neuron』誌に掲載され、筆頭著者はステファン・E・スピリグ（Stefan E. Spirig）氏とアルヴァロ・エレーロ＝ナヴァロ（Álvaro Herrero-Navarro）氏が務めた。チームは、中心視野の維持を目的とした治療法の将来的な研究を支援し、網膜安全性評価の体系化を改善することを目指して、試験された化合物、その分子標的、および錐体細胞の生存率に対する測定効果を詳述したデータセットも公開した。
今回の成果により、実験モデルにおいて錐体細胞の生存率向上に関連する薬剤様の分子と生物学的標的が特定されたものの、これは臨床治療を確立するものではなく、患者への将来的な応用に際してはさらなる検証が必要となる。
