Para peneliti di Penn State College of Medicine melaporkan bahwa aktivitas gen perbaikan DNA EXO1 yang sangat tinggi dapat merusak DNA yang baru direplikasi dan menciptakan kelemahan mirip BRCA pada beberapa tumor, yang berpotensi membantu mengidentifikasi pasien yang dapat merespons pengobatan tertentu yang digunakan untuk kanker dengan mutasi BRCA.
Para ilmuwan di Penn State College of Medicine menyatakan bahwa gen yang paling dikenal karena perannya dalam memperbaiki DNA dapat menjadi berbahaya jika diproduksi secara berlebihan.
Dalam studi yang dipublikasikan di Nature Communications, tim tersebut melaporkan bahwa nuklease DNA EXO1—suatu enzim yang biasanya membantu memproses DNA yang rusak—dapat mendestabilisasi genom ketika diekspresikan secara berlebihan, menghasilkan pola kerusakan DNA yang menyerupai pola yang terlihat pada sel dengan defisiensi BRCA meskipun gen BRCA dalam kondisi utuh.
Menganalisis set data kanker, para peneliti menemukan bukti bahwa EXO1 diekspresikan secara berlebihan pada sekitar 20% hingga 30% kanker payudara dan ovarium, dan bahwa perubahan EXO1 juga muncul pada jenis tumor lain termasuk kanker hepatobilier, melanoma, kanker testis, dan kanker serviks.
Eksperimen laboratorium pada lini sel kanker manusia menunjukkan bahwa kelebihan EXO1 dapat merusak DNA yang baru terbentuk melalui dua mekanisme utama—memperluas celah DNA untai tunggal dan mendegradasi garpu replikasi yang terbalik—yang menyebabkan akumulasi lesi DNA beracun, termasuk kerusakan untai ganda.
“EXO1 tidak memprediksi risiko kanker, tetapi berpotensi berfungsi sebagai biomarker untuk membantu memprediksi pasien mana yang lebih mungkin merespons perawatan kemoterapi tertentu, yang mengarah pada terapi yang lebih personal,” kata George-Lucian Moldovan, seorang profesor kedokteran molekuler dan presisi serta penulis senior studi tersebut.
Studi ini juga mengaitkan kerusakan DNA yang disebabkan oleh EXO1 dengan peningkatan sensitivitas obat. Para peneliti melaporkan bahwa tumor dengan EXO1 yang meningkat menunjukkan sensitivitas yang kuat dalam pengujian terhadap olaparib, inhibitor PARP yang digunakan secara luas pada kanker dengan mutasi BRCA tertentu, dan juga merespons obat kemoterapi cisplatin.
Tim tersebut mengatakan bahwa penelitian lebih lanjut direncanakan dengan tujuan jangka panjang untuk menuju uji klinis bagi pasien yang tumornya mengekspresikan EXO1 secara berlebihan.
Penelitian ini didukung oleh pendanaan dari National Institutes of Health dan Four Diamonds, menurut rilis Penn State.
