Investigadores de la Facultad de Medicina de Penn State informan que una actividad inusualmente alta del gen de reparación del ADN EXO1 puede dañar el ADN recién replicado y crear vulnerabilidades similares a las del BRCA en algunos tumores, lo que podría ayudar a identificar pacientes que responderían a ciertos tratamientos utilizados para cánceres con mutación BRCA.
Científicos de la Facultad de Medicina de Penn State afirman que un gen conocido principalmente por ayudar a reparar el ADN puede volverse dañino cuando se produce en exceso.
En un estudio publicado en Nature Communications, el equipo informa que la nucleasa de ADN EXO1 —una enzima que normalmente ayuda a procesar el ADN dañado— puede desestabilizar el genoma cuando se sobreexpresa, produciendo patrones de daño al ADN que se asemejan a los observados en células con deficiencia de BRCA, incluso cuando los genes BRCA están intactos.
Al analizar conjuntos de datos sobre el cáncer, los investigadores encontraron evidencia de que EXO1 se sobreexpresa en aproximadamente el 20% al 30% de los cánceres de mama y de ovario, y que las alteraciones de EXO1 también aparecen en otros tipos de tumores, incluyendo cánceres hepatobiliares, melanoma, cánceres testiculares y cáncer de cuello uterino.
Los experimentos de laboratorio en líneas celulares de cáncer humano sugirieron que el exceso de EXO1 puede socavar el ADN recién formado a través de dos mecanismos principales: la expansión de brechas de ADN de cadena sencilla y la degradación de horquillas de replicación invertidas, lo que conduce a la acumulación de lesiones de ADN tóxicas, incluidas las roturas de doble cadena.
"EXO1 no predice el riesgo de cáncer, pero podría servir potencialmente como un biomarcador para ayudar a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder a ciertos tratamientos de quimioterapia, lo que conduciría a terapias más personalizadas", dijo George-Lucian Moldovan, profesor de medicina molecular y de precisión y autor principal del estudio.
El estudio también vincula el daño al ADN provocado por EXO1 con una mayor sensibilidad a los medicamentos. Los investigadores informan que los tumores con niveles elevados de EXO1 mostraron una fuerte sensibilidad en las pruebas al olaparib, un inhibidor de PARP ampliamente utilizado en ciertos cánceres con mutación BRCA, y también respondieron al fármaco de quimioterapia cisplatino.
El equipo señaló que se planean más trabajos con el objetivo a largo plazo de avanzar hacia ensayos clínicos para pacientes cuyos tumores sobreexpresan EXO1.
La investigación contó con el apoyo financiero de los Institutos Nacionales de Salud y Four Diamonds, según el comunicado de Penn State.
