Un estudio publicado en Nature informa que las neuronas recién nacidas pueden sufrir roturas de doble cadena en el ADN mientras se abren paso a través de espacios estrechos en el cerebro en desarrollo, y que las células sanas suelen reparar la mayor parte de este daño en aproximadamente un día.
El cerebro en desarrollo obliga a las neuronas recién formadas a viajar a través de tejidos densamente compactados para llegar a sus destinos, incluida la corteza cerebral, empujando a través de estrechas aberturas entre fibras y células vecinas.
Un estudio publicado en Nature por investigadores dirigidos por la profesora Mineko Kengaku en el Instituto de Ciencias de Materiales Celulares Integradas (WPI-iCeMS) de la Universidad de Kioto informa que esta migración confinada está asociada con roturas de doble cadena —uno de los tipos más graves de daño al ADN— que ocurren en las neuronas en migración.
Para investigar el mecanismo, el equipo guio a las neuronas a través de microcanales diseñados para imitar los espacios reducidos del tejido cerebral en desarrollo. Utilizando marcadores fluorescentes, observaron que las roturas del ADN aparecían a medida que las neuronas se movían a través de estos canales y disminuían después de que las células salían; el informe indica que la mayoría de las roturas se repararon en un plazo de 24 horas y que las neuronas continuaron funcionando normalmente.
Los investigadores atribuyen el daño a la topoisomerasa IIβ, una enzima que normalmente realiza cortes transitorios en el ADN para aliviar la tensión torsional antes de volver a ligar las cadenas. Bajo estrés mecánico durante la compresión, señala el estudio, la enzima puede quedar atrapada en un estado intermedio, dejando extremos de ADN que luego se vuelven a unir a través de la vía de reparación de unión de extremos no homólogos.
El informe también describe una diferencia respecto a los patrones observados en células cancerosas que migran a través de un confinamiento similar: las roturas neuronales se concentraron en regiones genómicas con menos probabilidades de alterar funciones genéticas esenciales, lo que, según los autores, puede ayudar a las neuronas a tolerar daños transitorios.
Para examinar qué sucede cuando la reparación se ve afectada, los investigadores modificaron ratones en los que las neuronas cerebelosas recién formadas carecían de ADN ligasa 4, una enzima necesaria para reparar las roturas de doble cadena del ADN. Según el estudio, los ratones parecían desarrollarse normalmente al principio, pero más tarde mostraron problemas de equilibrio leves y progresivamente peores en la edad adulta; síntomas que, según los autores, se asemejan a las características de algunas afecciones humanas vinculadas a la inestabilidad genómica que afecta al cerebelo.
“El cerebro en desarrollo parece haber evolucionado para tolerar y reparar el daño neuronal de manera eficiente”, afirmó Kengaku.
El trabajo se presentó como una colaboración que involucró a la Universidad de Kioto, la Universidad de Tokio, la Universidad de Osaka, la Universidad Nacional de Singapur y el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio.
