En studie i Nature rapporterar att nyfödda neuroner kan drabbas av dubbelsträngsbrott i sitt DNA när de pressar sig genom trånga utrymmen i den utvecklande hjärnan, och att friska celler vanligtvis reparerar merparten av denna skada inom ungefär ett dygn.
Den utvecklande hjärnan tvingar nybildade neuroner att färdas genom tätt packad vävnad för att nå sina destinationer, inklusive hjärnbarken, genom att trycka sig igenom smala glipor mellan fibrer och angränsande celler.
En studie publicerad i Nature av forskare ledda av professor Mineko Kengaku vid Kyoto University’s Institute for Integrated Cell-Material Sciences (WPI-iCeMS) rapporterar att denna begränsade migration är förknippad med dubbelsträngsbrott – en av de allvarligaste typerna av DNA-skador – som uppstår i migrerande neuroner.
För att undersöka mekanismen vägledde teamet neuroner genom mikrokanaler utformade för att efterlikna de trånga utrymmena i den utvecklande hjärnvävnaden. Med hjälp av fluorescerande markörer observerade de hur DNA-brott uppstod när neuronerna rörde sig genom dessa kanaler och avtog efter att cellerna kommit ut; rapporten säger att de flesta brotten reparerades inom 24 timmar och att neuronerna fortsatte att fungera normalt.
Forskarna tillskriver skadan topoisomeras IIβ, ett enzym som normalt gör tillfälliga snitt i DNA för att lätta på vridspänning innan strängarna sammanfogas igen. Under mekanisk stress vid sammantryckning, säger studien, kan enzymet bli fångat i ett intermediärt tillstånd, vilket lämnar DNA-ändar som sedan sammanfogas genom reparationsvägen för icke-homolog ändsammanfogning (non-homologous end-joining).
Rapporten beskriver också en skillnad från mönster som setts hos cancerceller som migrerar genom liknande begränsningar: neuronala brott var koncentrerade till genomiska regioner där det är mindre troligt att väsentliga genfunktioner störs, vilket författarna föreslår kan hjälpa neuroner att tolerera tillfällig skada.
För att undersöka vad som händer när reparationen är försämrad, skapade forskarna genetiskt modifierade möss där nybildade lillhjärnsneuroner saknade DNA-ligas 4, ett enzym som krävs för att reparera dubbelsträngsbrott i DNA. Enligt studien verkade mössen utvecklas normalt tidigt, men uppvisade senare milda, progressivt förvärrade balansproblem i vuxen ålder – symtom som författarna säger liknar särdrag hos vissa mänskliga tillstånd kopplade till genomisk instabilitet som påverkar lillhjärnan.
”Den utvecklande hjärnan verkar ha utvecklats för att tolerera och reparera neuronal skada effektivt”, sade Kengaku.
Arbetet rapporterades som ett samarbete mellan Kyoto University, University of Tokyo, Osaka University, National University of Singapore och Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science.
