英科学誌ネイチャーに掲載された研究によると、発達中の脳内で狭い空間を通り抜ける際に新生神経細胞にDNA二重鎖切断が生じることがあるが、健康な細胞であればその大半は1日以内に修復されることが明らかになった。
発達中の脳では、形成されたばかりの神経細胞が、大脳皮質などの目的地へ到達するために、線維や隣接する細胞の間の狭い隙間を押し分け、過密な組織の中を移動しなければならない。
京都大学高等研究院物質－細胞統合システム拠点（WPI-iCeMS）の見学美根子教授らが主導し、『ネイチャー』誌に発表された研究では、こうした狭窄した環境での移動が、DNA損傷の中でも最も深刻な部類である「二重鎖切断」を移動中の神経細胞に引き起こしていることが報告された。
研究チームはそのメカニズムを探るため、発達中の脳組織の窮屈な空間を模倣したマイクロ流路に神経細胞を誘導した。蛍光マーカーを使用して観察したところ、神経細胞が流路を移動する際にDNA切断が発生し、細胞が流路を抜けると切断が減少していく様子が確認された。報告によると、損傷の大半は24時間以内に修復され、神経細胞はその後も正常に機能し続けた。
研究者らはこの損傷の原因を、トポイソメラーゼIIβという酵素によるものだと考えている。通常、この酵素はDNAのねじれによるストレスを緩和するために一時的にDNAを切断し、その後再結合させる役割を担う。しかし、細胞が狭い隙間を通り抜ける際に受ける機械的ストレスの下では、この酵素が中間状態でスタックしやすくなり、その結果DNA末端が切れたまま残ってしまう。このDNA末端は、その後「非相同末端結合」という経路を通じて修復される。
同報告では、同様の狭い環境を移動するがん細胞で見られるパターンとの違いについても言及している。神経細胞のDNA切断は、重要な遺伝子機能を阻害しにくいゲノム領域に集中しており、これが神経細胞に一時的な損傷を許容させる一因となっている可能性があると著者らは示唆している。
研究者らは、修復機能が損なわれた場合に何が起こるかを調べるため、形成されたばかりの小脳神経細胞でDNAリガーゼ4（DNA二重鎖切断の修復に必要な酵素）が欠損したマウスを作出した。研究によると、このマウスは初期段階では正常に発育したように見えたが、成長するにつれて軽度の平衡機能障害が進行的に現れた。著者らは、これらの症状が小脳のゲノム不安定性に起因する一部のヒト疾患の特徴に似ていると述べている。
＞「発達中の脳は、神経細胞の損傷を効率的に許容し、修復するように進化してきたようだ」と見学教授は語った。
本研究は、京都大学、東京大学、大阪大学、シンガポール国立大学、東京都医学総合研究所による共同研究の成果として報告された。
