Une étude publiée dans Nature rapporte que les neurones nouveau-nés peuvent subir des cassures double brin de l'ADN lorsqu'ils se frayent un chemin dans des espaces restreints au sein du cerveau en développement, et que les cellules saines réparent généralement la plupart de ces dommages en l'espace d'environ une journée.
Le cerveau en développement contraint les neurones nouvellement formés à voyager à travers des tissus densément compactés pour atteindre leurs destinations, notamment le cortex cérébral, en se faufilant dans des interstices étroits entre les fibres et les cellules voisines.
Une étude publiée dans Nature par des chercheurs dirigés par la professeure Mineko Kengaku à l'Institut pour les sciences intégrées des matériaux cellulaires (WPI-iCeMS) de l'Université de Kyoto rapporte que cette migration confinée est associée à des cassures double brin — l'un des types de dommages à l'ADN les plus sévères — survenant dans les neurones en migration.
Pour étudier le mécanisme, l'équipe a guidé des neurones à travers des microcanaux conçus pour imiter les espaces restreints du tissu cérébral en développement. À l'aide de marqueurs fluorescents, ils ont observé l'apparition de cassures de l'ADN au fur et à mesure que les neurones se déplaçaient dans ces canaux et leur diminution après la sortie des cellules ; le rapport indique que la plupart des cassures étaient réparées en moins de 24 heures et que les neurones continuaient de fonctionner normalement.
Les chercheurs attribuent ces dommages à la topoisomérase IIβ, une enzyme qui effectue normalement des coupures transitoires dans l'ADN pour soulager la contrainte de torsion avant de relier à nouveau les brins. Sous l'effet d'une contrainte mécanique lors du passage dans les espaces restreints, l'étude précise que l'enzyme peut se retrouver piégée dans un état intermédiaire, laissant des extrémités d'ADN qui sont ensuite rejointes par la voie de réparation par jonction d'extrémités non homologues.
Le rapport décrit également une différence par rapport aux modèles observés dans les cellules cancéreuses migrant à travers un confinement similaire : les cassures neuronales étaient concentrées dans des régions génomiques moins susceptibles de perturber les fonctions géniques essentielles, ce qui, selon les auteurs, pourrait aider les neurones à tolérer des dommages transitoires.
Pour examiner ce qui se passe lorsque la réparation est altérée, les chercheurs ont créé des souris dont les neurones cérébelleux nouvellement formés étaient dépourvus d'ADN ligase 4, une enzyme nécessaire à la réparation des cassures double brin de l'ADN. Selon l'étude, les souris semblaient se développer normalement au début, mais présentaient plus tard des problèmes d'équilibre légers s'aggravant progressivement à l'âge adulte — des symptômes qui, selon les auteurs, ressemblent à certains aspects de pathologies humaines liées à l'instabilité du génome affectant le cervelet.
« Le cerveau en développement semble avoir évolué pour tolérer et réparer efficacement les dommages neuronaux », a déclaré Kengaku.
Ces travaux ont été présentés comme une collaboration impliquant l'Université de Kyoto, l'Université de Tokyo, l'Université d'Osaka, l'Université nationale de Singapour et l'Institut métropolitain des sciences médicales de Tokyo.
