Des chercheurs du Penn State College of Medicine rapportent qu'une activité anormalement élevée du gène de réparation de l'ADN EXO1 peut endommager l'ADN nouvellement répliqué et créer des faiblesses de type BRCA dans certaines tumeurs, ce qui pourrait aider à identifier les patients susceptibles de répondre à certains traitements utilisés contre les cancers présentant une mutation BRCA.
Des scientifiques du Penn State College of Medicine affirment qu'un gène principalement connu pour aider à réparer l'ADN peut devenir nocif lorsqu'il est produit en excès.
Dans une étude publiée dans Nature Communications, l'équipe rapporte que la nucléase à ADN EXO1 — une enzyme qui aide normalement à traiter l'ADN endommagé — peut déstabiliser le génome lorsqu'elle est surexprimée, produisant des modèles de dommages à l'ADN semblables à ceux observés dans les cellules déficientes en BRCA, même lorsque les gènes BRCA sont intacts.
En analysant des bases de données sur le cancer, les chercheurs ont trouvé des preuves que l'EXO1 est surexprimé dans environ 20 % à 30 % des cancers du sein et de l'ovaire, et que des altérations de l'EXO1 apparaissent également dans d'autres types de tumeurs, notamment les cancers hépatobiliaires, le mélanome, les cancers du testicule et le cancer du col de l'utérus.
Des expériences en laboratoire sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines ont suggéré qu'un excès d'EXO1 peut compromettre l'ADN nouvellement formé par deux mécanismes principaux — l'expansion des lacunes d'ADN simple brin et la dégradation des fourches de réplication inversées — entraînant l'accumulation de lésions toxiques de l'ADN, y compris des cassures double brin.
« L'EXO1 ne permet pas de prédire le risque de cancer, mais il pourrait potentiellement servir de biomarqueur pour aider à prédire quels patients sont les plus susceptibles de répondre à certains traitements de chimiothérapie, permettant ainsi des thérapies plus personnalisées », a déclaré George-Lucian Moldovan, professeur de médecine moléculaire et de précision et auteur principal de l'étude.
L'étude lie également les dommages à l'ADN provoqués par l'EXO1 à une sensibilité accrue aux médicaments. Les chercheurs rapportent que les tumeurs présentant un taux élevé d'EXO1 ont montré une forte sensibilité lors des tests à l'olaparib, un inhibiteur de PARP largement utilisé dans certains cancers mutés BRCA, et ont également répondu au médicament de chimiothérapie cisplatine.
L'équipe a déclaré que des travaux supplémentaires sont prévus avec pour objectif à long terme de passer à des essais cliniques pour les patients dont les tumeurs surexpriment l'EXO1.
La recherche a été soutenue par un financement des National Institutes of Health et de Four Diamonds, selon le communiqué de Penn State.
