ペンシルベニア州立大学医学部の研究チームは、DNA修復遺伝子「EXO1」の異常に高い活性が複製されたばかりのDNAを損傷させ、一部の腫瘍においてBRCA変異に似た弱点を作り出す可能性があると報告しました。この知見は、BRCA変異がんの治療に用いられる特定の薬剤に反応する患者を特定する手がかりになる可能性があります。
ペンシルベニア州立大学医学部の科学者らは、DNAの修復を助けることで知られる遺伝子が、過剰に産生されると有害になる可能性があると指摘しています。
『Nature Communications』誌に発表された研究によると、通常は損傷したDNAの処理を助ける酵素であるDNAヌクレアーゼ「EXO1」が過剰発現すると、ゲノムを不安定化させることが分かりました。その結果、BRCA遺伝子が正常であっても、BRCA欠損細胞に見られるものと同様のDNA損傷パターンが生じます。
研究チームががんデータセットを解析したところ、乳がんおよび卵巣がんの約20%から30%でEXO1が過剰発現している証拠が見つかりました。また、肝胆道がん、メラノーマ（悪性黒色腫）、精巣がん、子宮頸がんなど、他の腫瘍型においてもEXO1の変異が見られることが判明しました。
ヒトがん細胞株を用いた実験では、過剰なEXO1が「一本鎖DNAギャップの拡大」と「複製フォークの逆行・分解」という2つの主要なメカニズムを通じて、新しく形成されたDNAを損傷させ、二本鎖切断を含む有害なDNA損傷の蓄積を引き起こすことが示唆されました。
「EXO1はがんのリスクを予測するものではありませんが、どの患者が特定の化学療法によく反応するかを予測し、より個別化された治療へと導くためのバイオマーカーとして役立つ可能性があります」と、分子精密医学の教授であり本研究の上席著者であるジョージ・ルシアン・モルドバン（George-Lucian Moldovan）氏は述べています。
また本研究は、EXO1が引き起こすDNA損傷と薬剤感受性の高まりとの関連性も示しています。研究チームによると、EXO1が上昇している腫瘍は、BRCA変異がんの治療に広く用いられるPARP阻害剤「オラパリブ（olaparib）」に対して強い感受性を示し、さらに化学療法薬「シスプラチン（cisplatin）」にも反応したと報告しています。
チームは、EXO1を過剰発現する腫瘍を持つ患者を対象とした臨床試験の実施を長期的な目標として、今後さらに研究を進める予定です。
ペンシルベニア州立大学の発表によると、本研究はアメリカ国立衛生研究所（NIH）およびFour Diamondsからの資金提供を受けて行われました。
