Para ilmuwan di Cedars-Sinai Medical Center telah mengembangkan obat RNA sintetis eksperimental bernama TY1 yang memperkuat kemampuan tubuh untuk membersihkan DNA rusak dan mempromosikan penyembuhan jaringan. Digambarkan dalam makalah di Science Translational Medicine, pengobatan ini dapat meningkatkan pemulihan dari serangan jantung dan kondisi inflamasi atau autoimun tertentu dengan meningkatkan aktivitas gen pengolah DNA kunci di sel kekebalan.
Para ilmuwan di Cedars-Sinai mengatakan bahwa pengembangan TY1 menandai kemajuan penting dalam terapi regeneratif, menawarkan pendekatan baru untuk perbaikan jaringan yang tidak bergantung pada transplantasi sel punca.
Dipimpin oleh Eduardo Marbán, MD, PhD, direktur eksekutif Smidt Heart Institute di Cedars-Sinai dan penulis senior studi, tim peneliti melaporkan temuan mereka dalam artikel yang diterbitkan pada 3 Desember di jurnal Science Translational Medicine berjudul “Augmentation of DNA exonuclease TREX1 in macrophages as a therapy for cardiac ischemic injury.”
“Dengan menyelidiki mekanisme terapi sel punca, kami menemukan cara untuk menyembuhkan tubuh tanpa menggunakan sel punca,” kata Marbán, menurut rilis berita Cedars-Sinai yang disebarkan melalui outlet termasuk Medical Xpress dan EurekAlert!. “TY1 adalah exomer pertama—kelas obat baru yang mengatasi kerusakan jaringan dengan cara tak terduga.”
Menurut Cedars-Sinai, jalan menuju TY1 berasal dari lebih dari dua dekade penelitian pada sel berasal jantung dan sinyal molekulernya. Penelitian sebelumnya dari kelompok Marbán menunjukkan bahwa sel tertentu yang diambil dari jaringan jantung dapat mendukung perbaikan jantung, sebagian dengan melepaskan kantong mikroskopis yang disebut exosomes yang membawa RNA dan kargo lainnya.
Ahmed Ibrahim, PhD, MPH, peneliti Cedars-Sinai dan penulis utama makalah Science Translational Medicine, dan rekan-rekannya menganalisis kandungan RNA dari exosomes ini dan mengidentifikasi satu spesies RNA Y kecil yang sangat melimpah. Studi laboratorium pada model hewan serangan jantung menunjukkan bahwa RNA alami ini dapat mempromosikan penyembuhan jaringan.
TY1 adalah versi rekayasa laboratorium dari molekul RNA tersebut, dirancang untuk menyerupai struktur obat RNA yang sudah digunakan secara klinis. Laporan Science Translational Medicine dan ringkasan institusional menggambarkan TY1 sebagai obat RNA non-koding yang mengaktifkan gen bernama TREX1, sebuah DNA exonuclease yang membantu sel kekebalan—termasuk makrofag—mendegradasi DNA sitosolik.
Dengan meningkatkan aktivitas TREX1 pada makrofag, TY1 meningkatkan pembersihan DNA rusak pada model praklinis infark miokard, menemukan studi tersebut. Pada model ini, pengobatan TY1 mengurangi ukuran jaringan parut, mengurangi kerusakan DNA pada jaringan jantung, dan meningkatkan penyembuhan setelah cedera iskemia/rep perfusi. Ketika makrofag dikurangi atau TREX1 dihambat pada sel ini, efek pelindung TY1 hilang, mendukung peran sentral makrofag yang mengekspresikan TREX1 dalam mekanisme aksi obat.
Cedars-Sinai melaporkan bahwa kemampuan TY1 untuk meningkatkan perbaikan DNA dan meredam inflamasi yang merusak menunjukkan aplikasi potensial di luar serangan jantung, termasuk penyakit autoimun atau inflamasi di mana sistem kekebalan menyerang jaringan sehat. “Dengan meningkatkan perbaikan DNA, kita dapat menyembuhkan kerusakan jaringan yang terjadi selama serangan jantung,” kata Ibrahim dalam pernyataan institusional, menambahkan bahwa jalur yang sama mungkin relevan dalam kondisi lain.
Studi ini didukung oleh hibah dari National Heart, Lung, and Blood Institute (R01 HL164588, T32 HL116273 dan R01 HL142579) dan oleh California Institute for Regenerative Medicine melalui hibah TRAN1-15317, menurut Cedars-Sinai dan artikel Science Translational Medicine. Selain Ibrahim dan Marbán, penulis bersama termasuk Alessandra Ciullo, Hiroaki Komuro, Kazutaka Miyamoto, Xaviar M. Jones, Shukuro Yamaguchi, Kara Tsi, Jessica Anderson, Joshua Godoy Coto, Diana Kitka, Ke Liao, Chang Li, Alice Rannou, Asma Nawaz, Ashley Morris, Cristina H. Marbán, Jamie Lee, Nancy Manriquez, Yeojin Hong, Arati Naveen Kumar, James F. Dawkins dan Russell G. Rogers.
Para peneliti mengatakan langkah selanjutnya adalah mengevaluasi TY1 dalam uji klinis untuk melihat apakah manfaat yang diamati dalam model praklinis diterjemahkan ke pasien. Terapi ini tetap eksperimental dan belum disetujui untuk digunakan pada manusia.
