国際チームは、CPD（カルボキシペプチダーゼD）の稀な変異が内耳の有毛細胞におけるアルギニン-一酸化窒素シグナルを乱すことで、先天性感覚神経性難聴を引き起こすと報告。モデルでは、アルギニン補充やシルデナフィルが疾患関連の欠陥を部分的に逆転させ、将来の治療経路を強調。
マイアミ大学主導の国際共同研究で、シカゴ大学やトルコの複数の機関からの貢献者により、CPD遺伝子の変異が先天性感覚神経性難聴の原因として特定された。査読済みの研究は、2025年9月30日にJournal of Clinical Investigationに掲載され、3つの非関連家族の5人の個人に見つかった3つの異なるCPDミスセンス変異を記述し、100,000 Genomes Projectで難聴者の間で稀でタンパク質を変えるCPD変異の濃縮を報告。
CPDはカルボキシペプチダーゼDをコードし、細胞内アルギニンの利用可能性と一酸化窒素（NO）–cGMPシグナルに影響を与えるペプチダーゼである。患者由来の線維芽細胞では、アルギニン、NO、cGMPのレベルが低下し、酸化ストレスと小胞体ストレスの兆候が観察された。マウス蝸牛組織では、Cpdのサイレンシングがアポトーシスを増加させ、この経路の障害時の感覚有毛細胞の脆弱性を支持。
Drosophilaモデルを用いて、チームはCPD欠損がジョンストン器官と聴覚伝達を乱し、より広範な感覚および運動異常を引き起こすことを示した。注目すべきは、2つの介入—経口アルギニン補充とcGMP経路強化剤としてバイアグラとして販売されるシルデナフィル—がハエで疾患表現型を部分的に救済したこと。これらの知見は、追加の前臨床研究でテストする価値のある薬理学的戦略を示唆。
R. Grace Zhai博士—研究の著者で、現在シカゴ大学に所属し、研究当時はマイアミ大学に所属—はシカゴ大学のニュースリリースで次のように述べた：「CPDは有毛細胞内のアルギニンレベルを維持し、一酸化窒素を生成して迅速なシグナルカスケードを可能にします…そして、神経系全体の他の細胞で遍在的に発現されているにもかかわらず、これらの有毛細胞が特にCPDの喪失に対して敏感または脆弱である理由です。」
先天性感覚神経性難聴に対する承認された医療修復はない—標準ケアは補聴器や人工内耳に依存—が、著者らはデータがNO–cGMP経路を潜在的な治療標的として指名すると述べる。チームは一酸化窒素シグナルをさらに探求し、より大規模な集団でのCPD変異の頻度を評価する予定。シカゴ大学のリリースで、Zhaiは単一のCPD変異が加齢関連難聴に寄与する可能性を指摘し、研究者らが探求するつもり。
協力機関にはエゲ大学、アンカラ大学、ユズンズユル大学、メモリアル・シシュリ病院、アイオワ大学、ノーサンプトン大学が含まれる。