Uma equipe internacional relata que mutações raras no CPD (carboxipeptidase D) causam uma forma congênita e sensorineural de perda auditiva ao perturbar a sinalização arginina-óxido nítrico em células ciliadas do ouvido interno. Em modelos, suplementação de arginina ou sildenafila reverteu parcialmente defeitos relacionados à doença, destacando uma via para terapias futuras.
Uma colaboração internacional liderada por pesquisadores da University of Miami, com contribuições da University of Chicago e várias instituições na Türkiye, identificou mutações no gene CPD como causa de perda auditiva sensorineural congênita. O estudo revisado por pares, publicado em 30 de setembro de 2025 no Journal of Clinical Investigation, descreve três variantes missense distintas de CPD encontradas em cinco indivíduos de três famílias não relacionadas e relata um enriquecimento de variantes raras e alteradoras de proteínas de CPD entre pessoas com perda auditiva no 100,000 Genomes Project.
O CPD codifica a carboxipeptidase D, uma peptidase que influencia a disponibilidade intracelular de arginina e a sinalização de óxido nítrico (NO)–cGMP. Em fibroblastos derivados de pacientes, os autores observaram níveis reduzidos de arginina, NO e cGMP, juntamente com sinais de estresse oxidativo e estresse do retículo endoplasmático. No tecido coclear de camundongos, o silenciamento de Cpd aumentou a apoptose, apoiando a vulnerabilidade das células ciliadas sensoriais quando essa via está prejudicada.
Usando modelos de Drosophila, a equipe mostrou que a deficiência de CPD perturba o órgão de Johnston e a transdução auditiva, causando anormalidades sensoriais e de movimento mais amplas. Notavelmente, duas intervenções — suplementação oral de arginina e sildenafila, um potenciador da via cGMP comercializado como Viagra — resgataram parcialmente os fenótipos da doença em moscas. Essas descobertas apontam para estratégias farmacológicas que merecem ser testadas em estudos pré-clínicos adicionais.
R. Grace Zhai, PhD — autora do estudo que agora está na University of Chicago e, na época da pesquisa, afiliada à University of Miami — disse em um comunicado de imprensa da University of Chicago: “Acontece que o CPD mantém o nível de arginina nas células ciliadas para permitir uma cascata de sinalização rápida gerando óxido nítrico… E é por isso que, embora seja expresso de forma ubíqua em outras células ao longo do sistema nervoso, essas células ciliadas em particular são mais sensíveis ou vulneráveis à perda de CPD.”
Embora não haja reparo médico aprovado para perda auditiva sensorineural congênita — o cuidado padrão depende de aparelhos auditivos ou implantes cocleares —, os autores dizem que seus dados indicam a via NO–cGMP como um alvo terapêutico potencial. A equipe planeja investigar mais a sinalização de óxido nítrico e avaliar quão comuns são as variantes de CPD em populações maiores. No comunicado da University of Chicago, Zhai também observou que variantes únicas de CPD poderiam contribuir para a perda auditiva relacionada à idade, uma possibilidade que os pesquisadores pretendem explorar.
As instituições colaboradoras incluíram Ege University, Ankara University, Yüzüncü Yıl University, Memorial Şişli Hospital, University of Iowa e University of Northampton.
