ウォーリック大学とモナッシュ大学の研究者らが、Streptomyces coelicolor由来の見過ごされた生合成中間体であるpre-methylenomycin C lactoneが、MRSAやVREを引き起こすグラム陽性病原体に対してmethylenomycin A比で100倍以上の活性向上を示すと報告。この発見は、抗菌薬耐性への取り組みに勢いを与え、2019年に推定127万人の死亡に直接関連した耐性問題に対処する。
2025年10月にJournal of the American Chemical Societyに掲載された研究で、ウォーリック-モナッシュチームは、1970年代に最初に特徴づけられた抗生物質methylenomycin Aの生合成経路における強力な中間体としてpre-methylenomycin C lactoneを特定した。1950年代以降広範に研究されてきたモデル抗生物質生産菌Streptomyces coelicolorの特定の生合成遺伝子を削除することで、研究者らはmethylenomycin Aを上回る2つの以前未知の中間体を明らかにした。
実験室試験では、pre-methylenomycin C lactoneが多様なグラム陽性菌、特にStaphylococcus aureusおよびEnterococcus faecium（MRSAおよびVRE関連種）に対してmethylenomycin Aの100倍以上の活性を持つことが示された。チームはまた、重症感染症の最終治療であるバンコマイシンに対する耐性を通常誘導する条件下で、Enterococcusがこの化合物に対する耐性を発達させなかったと報告した。
ウォーリック大学およびモナッシュ大学の共同主任著者であるGreg Challis教授は次のように述べた：「methylenomycin Aは50年前に最初に発見され、何度か合成されたものの、合成中間体の抗菌活性がテストされた形跡はない！生合成遺伝子を削除することで、2つの以前未知の生合成中間体を発見し、どちらもmethylenomycin A本体よりもはるかに強力な抗生物質であることがわかった。」
ウォーリックの助教授Lona Alkhalaf博士は付け加えた：「驚くべきことに、methylenomycin Aとpre-methylenomycin C lactoneを産生する菌—Streptomyces coelicolor—は、1950年代以降広範に研究されてきたモデル抗生物質生産種である。このような馴染み深い生物から新しい抗生物質が見つかるのは本当の驚きだった。」
なぜ重要か
世界の保健機関は、抗菌薬パイプラインが耐性の上昇にもかかわらず依然として薄いと警告している。VREは世界保健機関により高優先病原体としてリストされ、耐久性のある活性を持つ新治療の必要性を強調している。
次の一手と合成の進展
研究者らは前臨床評価が次のステップだと述べている。2025年にJournal of Organic Chemistryに報告された補完的研究で、モナッシュ主導のチームはpre-methylenomycin C lactoneへのスケーラブルな経路を記述し、構造-活性関係とメカニズムを探るためのアナログ作成を可能にした。モナッシュのDavid Lupton教授は、この経路が分子の抗菌特性をより良く理解し最適化するための多様なアナログ構築を促進すると指摘した。
これらの研究は、抗生物質発見の戦略を強調する：よく研究された生物体であっても、見過ごされた可能性のある天然物経路の中間体を体系的にテストすること。