Forskare från University of Warwick och Monash University rapporterar att pre-methylenomycin C-lakton – en förbisedd biosyntetisk mellanprodukt från Streptomyces coelicolor – visar mer än 100-faldig ökning i aktivitet jämfört med methylenomycin A mot grampositiva patogener, inklusive de bakom MRSA och VRE. Upptäckten ger fart åt insatserna för att bekämpa antimikrobiell resistens, som direkt kopplades till uppskattningsvis 1,27 miljoner dödsfall 2019.
I en studie publicerad i Journal of the American Chemical Society i oktober 2025 identifierade ett Warwick-Monash-team pre-methylenomycin C-lakton som en potent mellanprodukt i den biosyntetiska vägen för methylenomycin A, ett antibiotikum som först karakteriserades på 1970-talet. Genom att radera specifika biosyntetiska gener i Streptomyces coelicolor – en modellbakterie för antibiotikaproduktion som studerats omfattande sedan 1950-talet – avslöjade forskarna två tidigare okända mellanprodukter som överträffade methylenomycin A.
Laboratorietester visade att pre-methylenomycin C-lakton var mer än 100 gånger mer aktiv än methylenomycin A mot olika grampositiva bakterier, särskilt Staphylococcus aureus och Enterococcus faecium, arterna förknippade med MRSA och VRE. Teamet rapporterade också att Enterococcus inte utvecklade resistens mot föreningen under förhållanden som typiskt inducerar resistens mot vankomycin, en sista linjens terapi för allvarliga infektioner.
Professor Greg Challis, medförfattare från University of Warwick och Monash University, sa: "Methylenomycin A upptäcktes ursprungligen för 50 år sedan och även om den har syntetiserats flera gånger verkar ingen ha testat de syntetiska mellanprodukterna för antimikrobiell aktivitet! Genom att radera biosyntetiska gener upptäckte vi två tidigare okända biosyntetiska mellanprodukter, båda mycket mer potenta antibiotika än methylenomycin A själv."
Dr Lona Alkhalaf, biträdande professor vid Warwick, tillade: "Anmärkningsvärt är att bakterien som producerar methylenomycin A och pre-methylenomycin C-lakton – Streptomyces coelicolor – är en modellart för antibiotikaproduktion som studerats omfattande sedan 1950-talet. Att hitta ett nytt antibiotikum i en så välkänd organism var en riktig överraskning."
Varför det spelar roll
Globala hälsomyndigheter har varnat för att antibiotikapipelinen förblir tunn trots stigande resistens. VRE listas av Världshälsoorganisationen som en högprioriterad patogen, vilket understryker behovet av nya behandlingar med hållbar aktivitet.
Nästa steg och framsteg i syntes
Forskarna säger att preklinisk utvärdering är nästa steg. I ett komplementärt arbete rapporterat i Journal of Organic Chemistry 2025 beskrev ett Monash-lett team en skalbar väg till pre-methylenomycin C-lakton, vilket möjliggör skapandet av analoga för att undersöka struktur-aktivitetssamband och mekanism. Som professor David Lupton vid Monash noterade bör vägen underlätta byggandet av olika analoga för att bättre förstå och optimera molekylens antibakteriella egenskaper.
Tillsammans belyser studierna en strategi för antibiotikadiscovery: systematisk testning av mellanprodukter i naturliga produktvägar som kan ha förbisetts, även i välstuderade organismer.
