Pesquisadores da NYU Langone Health descobriram uma pequena molécula chamada RAGE406R que interrompe uma interação prejudicial entre as proteínas RAGE e DIAPH1, reduzindo a inflamação e o dano tecidual no diabetes. Em modelos de camundongos de diabetes tipo 1 e tipo 2, o composto acelerou a cicatrização de feridas e diminuiu o estresse nos órgãos sem reduzir os níveis de açúcar no sangue. As descobertas, publicadas na Cell Chemical Biology, sugerem uma abordagem inovadora para tratar complicações do diabetes.
Uma equipe liderada por Ann Marie Schmidt, MD, na NYU Langone Health identificou RAGE406R, uma pequena molécula que impede a interação entre as proteínas RAGE e DIAPH1. Essa parelha contribui para lesões no coração e rins no diabetes e retarda a cicatrização de feridas. RAGE, um receptor, responde a produtos finais de glicação avançada (AGEs), que se acumulam no sangue de pessoas com diabetes e obesidade, além de com a idade.
Em experimentos com células humanas e modelos de camundongos, RAGE406R competiu pelo local de ligação no RAGE, reduzindo o inchaço em tecidos diabéticos e promovendo a reparação. O composto limitou a morte celular, aliviou a inflamação e mitigou complicações imediatas e de longo prazo no diabetes tipo 1 e tipo 2.
Diferente dos tratamentos atuais que visam o açúcar no sangue, RAGE406R bloqueia a sinalização intracelular do RAGE. "Não há atualmente tratamentos que abordem as causas raízes das complicações diabéticas, e nosso trabalho mostra que RAGE406R pode fazê-lo - não reduzindo o alto açúcar no sangue, mas bloqueando a ação intracelular do RAGE," disse Schmidt, a Professora Dr. Iven Young de Endocrinologia na NYU Grossman School of Medicine.
Essa molécula evoluiu de um composto anterior, RAGE229, que falhou em um teste de segurança devido a riscos potenciais de alteração de DNA. RAGE406R foi refinado para abordar essa preocupação. Em testes em camundongos obesos com diabetes tipo 2, a aplicação tópica acelerou o fechamento de feridas em machos e fêmeas.
Os benefícios surgem parcialmente de níveis reduzidos de CCL2, uma molécula pró-inflamatória, que acalmou células imunes chamadas macrófagos e apoiou a remodelação tecidual. "Nossas descobertas apontam para um caminho promissor novo para tratar o diabetes no futuro," disse o coautor sênior Alexander Shekhtman, PhD, professor no Departamento de Química da SUNY at Albany.
Contribuidores incluíram Michaele Manigrasso, Gautham Yepuri e outros da NYU Langone e SUNY Albany. A pesquisa foi financiada por subsídios do U.S. Public Health Service, incluindo 1R24DK103032 e 1R01DK122456-01A1. O estudo aparece na Cell Chemical Biology (2025; 32(10): 1197, DOI: 10.1016/j.chembiol.2025.09.010). Se validado em ensaios humanos, RAGE406R poderia abordar lacunas no cuidado do diabetes, particularmente para o tipo 1.