Investigadores de NYU Langone Health han descubierto una pequeña molécula llamada RAGE406R que interrumpe una interacción perjudicial entre las proteínas RAGE y DIAPH1, reduciendo la inflamación y el daño tisular en la diabetes. En modelos de ratones de diabetes tipo 1 y tipo 2, el compuesto aceleró la cicatrización de heridas y disminuyó el estrés en los órganos sin bajar los niveles de azúcar en sangre. Los hallazgos, publicados en Cell Chemical Biology, sugieren un enfoque novedoso para tratar las complicaciones de la diabetes.
Un equipo dirigido por Ann Marie Schmidt, MD, en NYU Langone Health identificó RAGE406R, una pequeña molécula que impide que las proteínas RAGE y DIAPH1 interactúen. Esta unión contribuye a lesiones en el corazón y los riñones en la diabetes y ralentiza la cicatrización de heridas. RAGE, un receptor, responde a productos finales de glicación avanzada (AGEs), que se acumulan en la sangre de personas con diabetes y obesidad, así como con la edad.
En experimentos con células humanas y modelos de ratones, RAGE406R compitió por el sitio de unión en RAGE, reduciendo la hinchazón en tejidos diabéticos y promoviendo la reparación. El compuesto limitó la muerte celular, alivió la inflamación y mitigó tanto complicaciones inmediatas como a largo plazo en la diabetes tipo 1 y tipo 2.
A diferencia de los tratamientos actuales que se centran en el azúcar en sangre, RAGE406R bloquea la señalización intracelular de RAGE. "Actualmente no hay tratamientos que aborden las causas raíz de las complicaciones diabéticas, y nuestro trabajo muestra que RAGE406R puede hacerlo, no bajando el alto nivel de azúcar en sangre, sino bloqueando la acción intracelular de RAGE", dijo Schmidt, la profesora Dr. Iven Young de Endocrinología en la NYU Grossman School of Medicine.
Esta molécula evolucionó de un compuesto anterior, RAGE229, que falló una prueba de seguridad debido a riesgos potenciales de alteración del ADN. RAGE406R se refinó para abordar esta preocupación. En pruebas con ratones obesos con diabetes tipo 2, la aplicación tópica aceleró el cierre de heridas en machos y hembras.
Los beneficios surgen en parte de niveles reducidos de CCL2, una molécula proinflamatoria, que calmó células inmunes llamadas macrófagos y apoyó la remodelación tisular. "Nuestros hallazgos apuntan a una prometedora nueva vía para tratar la diabetes en el futuro", dijo el coautor principal Alexander Shekhtman, PhD, profesor en el Departamento de Química de SUNY at Albany.
Los colaboradores incluyeron a Michaele Manigrasso, Gautham Yepuri y otros de NYU Langone y SUNY Albany. La investigación fue financiada por subvenciones del U.S. Public Health Service, incluyendo 1R24DK103032 y 1R01DK122456-01A1. El estudio aparece en Cell Chemical Biology (2025; 32(10): 1197, DOI: 10.1016/j.chembiol.2025.09.010). Si se valida en ensayos humanos, RAGE406R podría abordar brechas en el cuidado de la diabetes, particularmente para el tipo 1.