Forskare har utvecklat en lovande förening kallad CMX410 som hämmar ett nyckelenzym i tuberkulosbakterien och visar effekt mot läkemedelsresistenta stammar. Upptäckten, publicerad i Nature, kommer från samarbetsforskning finansierad av Gates Foundation. Tidiga tester tyder på att det kan möjliggöra kortare och säkrare behandlingar för världens dödligaste infektionssjukdom.
Tuberkulos förblir ett stort globalt hälsohot och dödar fler människor än någon annan infektionssjukdom trots tillgängliga behandlingar. En ny studie i Nature introducerar CMX410, en förening utformad för att rikta in sig på polyketidsyntas 13 (Pks13), ett enzym som är essentiellt för Mycobacterium tuberculosis bakteriens cellväggskonstruktion. Genom att bilda en irreversibel bindning med Pks13 stör CMX410 denna process och förhindrar bakteriell överlevnad och infektion utan att främja resistens.
Forskningen leddes av James Sacchettini, Ph.D., professor vid Texas A&M University, och Case McNamara, Ph.D., senior direktör vid Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicines, en del av Scripps Research. Den härstammar från TB Drug Accelerator-programmet, en Gates Foundation-initiativ som förenar experter för att utveckla avancerade tuberkulosbehandlingar. "Många människor tror att tuberkulos är en sjukdom från det förflutna", sa Sacchettini. "Men i verkligheten förblir det ett stort folkhälsoproblem som kräver betydande uppmärksamhet, samarbete och innovation för att övervinnas."
Forskare använde klickkemi, pionjärad av medförfattaren Barry Sharpless, Ph.D., en tvåfaldig Nobelpristagare vid Scripps Research, för att skapa och screena föreningsbibliotek. Efter att ha testat över 300 varianter optimerade medförfattarna Baiyuan Yang, Ph.D., och Paridhi Sukheja, Ph.D., CMX410 för potens, säkerhet och selektivitet. Det visade sig effektivt mot 66 tuberkulosstammar, inklusive multiresistenta från patienter.
"Att identifiera denna nya målsättning var ett spännande ögonblick", sa Sukheja. "Det öppnade en helt ny väg framåt, särskilt mot stammar som lärt sig att undvika befintliga behandlingar." Djurstudier visade inga biverkningar vid höga doser, och CMX410 fungerar säkert med nuvarande läkemedel, vilket potentiellt kan förkorta de månads-långa regimerna som ofta leder till dålig följsamhet.
Inna Krieger, Ph.D., senior forskningsvetare i Sacchettinis labb och medförfattare, noterade föreningens precision undviker att störa friska bakterier. "Dessa tidiga resultat är mycket uppmuntrande", sa hon. "Vi arbetar med att upptäcka nya läkemedel som stör essentiella biologiska processer och identifiera optimala kombinationer med befintliga läkemedel för att möjliggöra kortare, säkrare och mer effektiva behandlingsregimer." Även om humanstudier behövs representerar CMX410 ett riktat framsteg mot ökande läkemedelsresistens.