Cientistas da Universidade de Utah relatam que uma enzima radical SAM conhecida como PapB pode unir as extremidades de certos peptídeos terapêuticos para formar estruturas estáveis em formato de anel. Em experimentos descritos na ACS Bio & Med Chem Au, a enzima macrociclizou peptídeos semelhantes ao GLP-1 — incluindo versões que contêm aminoácidos não convencionais encontrados em alguns medicamentos modernos à base de incretinas —, uma abordagem que, segundo os pesquisadores, poderia ajudar a tornar medicamentos à base de GLP-1, como a semaglutida (Ozempic e Wegovy), mais resistentes à degradação.
Uma equipe de pesquisa da Universidade de Utah, liderada pelo professor de química Vahe Bandarian, identificou uma enzima chamada PapB que pode remodelar medicamentos peptídicos ligando suas extremidades em anéis compactos — um processo conhecido como macrociclização.
No estudo, os pesquisadores descrevem a PapB como uma enzima “radical SAM” (S-adenosil-L-metionina) que forma uma ligação tioéter de enxofre-carbono para fechar uma cadeia peptídica em um anel. A equipe relata que essa abordagem enzimática pode criar o anel sem a necessidade de sequências “líderes” adicionais, que muitas enzimas modificadoras de peptídeos normalmente exigem para o reconhecimento do alvo.
Experimentos laboratoriais testaram a PapB em três peptídeos diferentes semelhantes ao GLP-1. Os pesquisadores afirmam que a enzima converteu cada peptídeo linear em uma forma de anel, e que a reação funcionou mesmo quando os peptídeos incluíam blocos de construção de aminoácidos não convencionais usados em alguns medicamentos modernos à base de incretinas.
“Ficamos surpresos com o quão flexível a enzima se mostrou”, disse o autor principal Jake Pedigo. “Ela não precisou da sequência líder usual e ainda funcionou mesmo quando substituímos por aminoácidos incomuns.”
Os pesquisadores da Universidade de Utah argumentam que melhorar a estabilidade dos peptídeos é importante porque muitos medicamentos baseados em peptídeos podem ser rapidamente decompostos no corpo por proteases. Eles dizem que a modificação formadora de anel poderia ajudar a proteger os peptídeos desse tipo de degradação — um atributo que eles consideram potencialmente relevante para medicamentos à base de GLP-1, como a semaglutida, o ingrediente ativo do Ozempic e do Wegovy, que são usados para tratar diabetes e obesidade.
O trabalho foi publicado na revista ACS Bio & Med Chem Au.
