Científicos de la Universidad de Utah informan que una enzima radical SAM conocida como PapB puede unir los extremos de ciertos péptidos terapéuticos para formar estructuras estables en forma de anillo. En experimentos descritos en ACS Bio & Med Chem Au, la enzima macrocicló péptidos tipo GLP-1 (incluidas versiones que contienen aminoácidos no estándar presentes en algunos medicamentos incretínicos modernos), un enfoque que, según los investigadores, podría ayudar a que los fármacos GLP-1 como la semaglutida (Ozempic y Wegovy) sean más resistentes a la degradación.
Un equipo de investigación de la Universidad de Utah, dirigido por el profesor de química Vahe Bandarian, ha identificado una enzima llamada PapB que puede remodelar fármacos peptídicos al unir sus extremos en anillos compactos, un proceso conocido como macrociclación.
En el estudio, los investigadores describen a PapB como una enzima "radical SAM" (S-adenosil-L-metionina) que forma un enlace tioéter de azufre-carbono para cerrar una cadena peptídica en un anillo. El equipo informa que este enfoque enzimático puede crear el anillo sin necesidad de secuencias "líder" adicionales que muchas enzimas modificadoras de péptidos suelen requerir para el reconocimiento del objetivo.
Los experimentos de laboratorio probaron PapB en tres péptidos diferentes tipo GLP-1. Los investigadores señalan que la enzima convirtió cada péptido lineal en una forma anular, y que la reacción siguió funcionando incluso cuando los péptidos incluían bloques de construcción de aminoácidos no estándar utilizados en algunos medicamentos incretínicos modernos.
"Nos sorprendió lo flexible que resultó ser la enzima", afirmó el autor principal, Jake Pedigo. "No necesitaba la secuencia líder habitual y siguió funcionando incluso cuando incorporamos aminoácidos inusuales".
Los investigadores de la Universidad de Utah sostienen que mejorar la estabilidad de los péptidos es importante porque muchos fármacos basados en péptidos pueden ser degradados rápidamente en el organismo por proteasas. Afirman que la modificación que forma el anillo podría ayudar a proteger a los péptidos de este tipo de degradación, un atributo que consideran potencialmente relevante para medicamentos GLP-1 como la semaglutida, el ingrediente activo de Ozempic y Wegovy, utilizados para tratar la diabetes y la obesidad.
El trabajo fue publicado en la revista ACS Bio & Med Chem Au.
